Την 1η Ιανουαρίου του 1523 απέπλευσε οριστικά από τη Ρόδο το Τάγμα των Ιπποτών του Αγίου Ιωάννου μαζί με τέσσερις χιλιάδες Λατίνους κατοίκους. Από τότε ξεκίνησε μια σημαντική διεθνής προσπάθεια για την ανεύρεση νέας έδρας του Τάγματος με τη βοήθεια του πάπα Clement VII και του τότε κυρίαρχου της Ευρώπης Ισπανού αυτοκράτορα της Γερμανίας, Ιταλιών, Ισπανίας, Σικελιών, Κροατίας κλπ, Karl V Quint (Κάρολου Ε΄). Μετά από μια ανεπιτυχή προσπάθεια για εγκατάσταση των περιπλανώμενων ιπποτών στην Κρήτη και τα Κύθηρα που ήταν κτήσεις της Βενετίας, λόγω της αρνήσεως της Δημοκρατίας, και μετά τις διαπραγματεύσεις για την οριστική εγκατάσταση του Τάγματος στη Μάλτα, έγιναν απέλπιδες προσπάθειες για ανακατάληψη της Ρόδου. Οι προσπάθειες αυτές οδηγήθηκαν σε οριστικό ναυάγιο τον Αύγουστο του 1529.
Μετά την παραχώρηση, από τον Karl V Quint, της Μάλτας στους ιππότες στις 24 Μαρτίου 1530 και πριν αποφασίσει ο μέγας μάγιστρος την εγκατάσταση του Τάγματος εκεί, στο μάτι των ανέστιων ακόμη ιπποτών μπήκαν τα μεσσηνιακά παράλια και ειδικότερα τα Μοθοκόρωνα. Πρώτα η Μεθώνη, που λόγω της ισχυρής οχύρωσης και της εξαιρετικής θέσης της έγινε στόχος του στόλου των ιπποτών. Την αρχηγία της επιχείρησης είχε ο διορισμένος από το συμβούλιο ναύαρχος-ηγούμενος της Ρώμης, Bernardo Salviati. Μετά από μεγάλες περιπέτειες, μεταμφιέσεις, κατασκοπικά παιγνίδια και συνωμοσίες, καταλήφθηκε για λίγες μόνο ώρες, από το πρωί μέχρι το βράδυ της 3ης Σεπτεμβρίου του 1531, από τον ενωμένο χριστιανικό στόλο η Μεθώνη. Οι τυχοδιώκτες του στόλου του Salviati αποχώρησαν φορτωμένοι με πλούσια λάφυρα αφήνοντας ξανά τη Μεθώνη στη μανία των Τούρκων.
Τον επόμενο χρόνο (1532), ο σουλτάνος Suleyman I ο Μεγαλοπρεπής εισέβαλε στη Γερμανία και προκάλεσε σε μάχη τον αυτοκράτορα Karl V Quint, τότε κυρίαρχο της Ευρώπης, αφού πρώτα ανακήρυξε τον εαυτό του «κύριο του κόσμου και σκιά του Θεού επί της γης». Ετσι σαν κίνηση αντιπερισπασμού ο πόλεμος μεταφέρθηκε στον ελληνικό χώρο και αυτό έγινε αφορμή της γενικότερης ευρωπαϊκής σύρραξης που ακολούθησε. Ο διορισμένος από τον Karl V Quint, Γενουάτης ναύαρχος Andrea Doria, επικεφαλής μεγάλου συμμαχικού στόλου με τη σύμπραξη του Πάπα και του βασιλιά της Αγγλίας Henry VIII (Ερρίκου VIII), κατέπλευσε στα μεσσηνιακά παράλια. Εκεί μετά από πολεμικό συμβούλιο και μετά την απόρριψη της προτάσεως του «καλομαθημένου» Bernardo Salviati για νέα προσπάθεια αλώσεως της Μεθώνης, αποφασίστηκε η εκπόρθηση της Κορώνης.
Ετσι ο ενωμένος χριστιανικός στόλος απέκλεισε την Κορώνη, και αφού έγινε αποβίβαση στρατού και πυροβόλων στην ξηρά, άρχισαν ταυτόχρονα οι έφοδοι κατά του κάστρου. Εκατόν πενήντα πυροβόλα από τη θάλασσα και δεκατέσσερα από την ξηρά προκάλεσαν μεγάλα ρήγματα στα τείχη. Τα βέλη, οι σφαίρες, το βραστό νερό, η φωτιά και η λιωμένη άσφαλτος των πολιορκημένων, δεν κατάφεραν να ανακόψουν την τέταρτη έφοδο των πολιορκητών. Στις 22 Σεπτεμβρίου του 1532 οι Τούρκοι σήκωσαν λευκή σημαία και ο Andrea Doria έγινε κυρίαρχος του κάστρου της Κορώνης. Η αποχώρηση των τουρκικών οικογενειών έγινε ταυτόχρονα με τη δοξολογία στα τζαμιά που μετατράπηκαν και πάλι σε χριστιανικούς ναούς.
Στην κατάληψη της Κορώνης συνέβαλλαν και οι Ελληνες με επικεφαλής τους Θεόδωρο Αγιαποστολίτη, Μιχαήλ Καλόφωνο και Νικόλαο Μαμουνά. Σε αναγνώριση μάλιστα της προσφοράς του Θ. Αγιαποστολίτη ο αυτοκράτορας Karl V Quint τον ανακήρυξε ιππότη.
Μετά την εκστρατεία των ενωμένων χριστιανικών δυνάμεων, η Γαλλία του Francis I έμεινε εκτός των εξελίξεων και ουσιαστικά αδύνατη. Παρά τη νίκη και την τελική επικράτηση του αντιπερισπασμού όμως, η μεγάλη απόσταση της κατάκτησης από τα κράτη της Αυτοκρατορίας καθιστούσε αδύνατη τη διατήρησή της υπό τον Karl V. Ετσι το Μάρτιο του 1533 αυτός πρότεινε στο Τάγμα των Ιπποτών του Αγίου Ιωάννου να αναλάβει την υπεράσπιση και τη διοίκηση της Κορώνης. Η απάντηση όμως του μεγάλου μαγίστρου ήταν αρνητική. Την ίδια στιγμή, δηλαδή το 1533, μετά από μυστικές διαπραγματεύσεις, η Γαλλία προχώρησε σε συμμαχία με την Τουρκία. Απεσταλμένοι του Khayr-ad-Dyn Barbarossa (Χαϊρεντίν Μπαρμπαρόσα), του πειρατή που έγινε βεηλέρμπεης του τουρκικού στόλου, συναντήθηκαν με αντιπροσωπεία του Francis I. Η συμμαχία έμεινε μυστική και ανακοινώθηκε αργότερα, το 1535. Ετσι η επιθετική τακτική του σουλτάνου Suleyman I και οι διεθνείς σχέσεις έφθασαν την Κορώνη, το 1534, ξανά στα χέρια των Τούρκων, παρά τις ως τότε ανδρείες προσπάθειες των Ισπανών υπερασπιστών της καθώς και του Γενουάτη ναυάρχου Andrea Doria. Αναφέρεται μάλιστα ότι στην πολιορκία του Αυγούστου του 1533 οι πολιορκημένοι, από την πείνα, έτρωγαν χόρτα, άλογα, γαϊδούρια, ακόμα και τα δέρματα των παπουτσιών τους.
Ο διορισμός του τρομερού πειρατή Barbarossa ως βεηλέρμπεη του τουρκικού στόλου και η έξοδός του στη Μεσόγειο το 1534 είχαν σαν αποτέλεσμα την εγκατάλειψη της Κορώνης, από τον τρομοκρατημένο και όχι και τόσο ενωμένο πια αυτοκρατορικό στόλο. Ετσι στην πόλη, που το θανατικό από την πανώλη είχε αρχίσει το τρομερό έργο του, ήρθαν και οι Τούρκοι του Suleyman I να το ολοκληρώσουν. Οσοι αμυνόμενοι διέφυγαν (περίπου πέντε χιλιάδες) πήγαν με τα σικελικά πλοία στο λοιμοκαθαρτήριο της Μεσσήνης της νότιας Ιταλίας.
Την 1η Απριλίου του 1534, οι Τούρκοι έγιναν και πάλι κύριοι του κάστρου της Κορώνης. Ετσι, «σαν κακόγουστο ψέμα», ξανάρχιζε το βαθύ σκοτάδι της τουρκικής κατοχής. Για 150 χρόνια οι Τούρκοι επέβαλαν αυστηρούς περιορισμούς και εκδίκηση για τους Κορωναίους που συνεργάστηκαν με τους Χριστιανούς της Ευρώπης. Πειρατικές επιδρομές, δουλεμπόριο, σκοταδισμός και λήθαργος για το Ρωμιό, που ήταν πια εξαθλιωμένος. Ανατολίτικη ραθυμία και πολιτισμικό τέλμα, μέχρι την ανατροπή των ευρωπαϊκών συσχετισμών και την αφύπνιση του πληγωμένου λιονταριού του Αγίου Μάρκου.
Στις 30 Ιουνίου του 1685 έφθασαν στην Κορώνη και την 1η Ιουλίου αποβιβάστηκαν οι δυνάμεις της Αρμάδας του Francesco Morosini που μαζί με τις ενισχύσεις από τον πάπα, τους ιππότες του Αγίου Ιωάννου και τον μεγάλο δούκα της Τοσκάνης είχαν συγκροτήσει έναν ισχυρό στόλο. Ο άγνωστος συγγραφέας του ημερολογίου της Αρμάδας ονομάζει την Κορώνη «Μητρόπολη του Μοριά» (città reale del Regno della Morea) και χαρακτηρίζει το κάστρο της απόρθητο. Πάνω στο λόφο (Bonetto), απέναντι από το κάστρο που είχαν κλειστεί οι Τούρκοι, στρατοπέδευσαν οι Βενετοί και έκτισαν μάλιστα ένα μικρό φρούριο που γύρω του, έστησαν το πυροβολικό και άρχισαν τους κανονιοβολισμούς. Μετά από μικροσυγκρούσεις και αψιμαχίες, η πρώτη επίθεση των αμυνόμενων Τούρκων κατέληξε σε αποτυχία, με μεγάλες όμως απώλειες και για τα δυο στρατόπεδα.
Τότε έφθασε ως ενίσχυση από τη Βενετία ένα πυροβόλο (vasello) που ήταν κατάλληλα κατασκευασμένο ώστε να εκτοξεύει από τη θάλασσα βόμβες αλλά και μεγάλες πέτρες. Αυτό το πυροβόλο προκάλεσε σημαντικές ζημιές στους αμυνόμενους και στο κάστρο. Μετά και από δεύτερη αποτυχημένη έξοδο και προσπάθεια αναχαίτισης των επιτιθεμένων Βενετών από τους Τούρκους στις 18 Ιουλίου, ακολούθησαν αψιμαχίες και μάχες στα λαγούμια που ανοίγονταν στα ριζά του κάστρου. Η επιμονή των πολιορκητών έκανε και τους Ελληνες να αναθαρρήσουν - και έτσι στις 5 Αυγούστου οι Μανιάτες έστειλαν δυο προύχοντες που δήλωσαν πίστη στη Δημοκρατία και υποσχέθηκαν συστράτευση χιλίων πεντακοσίων Μανιατών για την ενίσχυση του βενετσιάνικου στρατοπέδου. Την επόμενη μέρα, 6 Αυγούστου, έφθασαν στην Κορώνη με τέσσερις βενετσιάνικες γαλέρες 334 εμπειροπόλεμοι Μανιάτες. Στις 10 Αυγούστου, μετά από συντονισμένη επιχείρηση, οι Τούρκοι εγκατέλειψαν το στρατόπεδο που είχαν έξω από το κάστρο και κλείστηκαν σ’ αυτό, αφού άφησαν πολλά και πλούσια λάφυρα στο πεδίο της μάχης.
Στις 11 Αυγούστου 1685, μετά από συνεχείς κανονιοβολισμούς για 42 μερόνυχτα, το κάστρο καταλήφθηκε από τους Βενετούς, με μεγάλες όμως απώλειες. Η κατάληψη έγινε δυνατή κυρίως χάρη στα ρήγματα που είχαν προκαλέσει οι συνεχείς κανονιοβολισμοί αλλά και τα λαγούμια. Ακολούθησε μεγάλη σφαγή, ακόμα και στον άμαχο πληθυσμό. Ο πλούτος των λαφύρων που πήραν οι Βενετοί από το κάστρο ήταν, σύμφωνα πάντα με το συγγραφέα του ημερολογίου της Αρμάδας, απερίγραπτος. Το πολυτιμότερο λάφυρο για τους Βενετούς ήταν το λάβαρο του Σουλτάνου που μετά την κατάληψη του κάστρου έπεσε στα χέρια τους. Αυτό το λάβαρο το έστειλαν στο ιερό του San Gaetano στη Βενετία, κι αυτό γιατί τη μέρα που έπεσε η Κορώνη ήταν η γιορτή του.
Στις 15 Αυγούστου έγινε η θριαμβευτική είσοδος του Francesco Morosini στο κάστρο και η έπαρση της σημαίας του Αγίου Μάρκου, αφού το μουσουλμανικό τέμενος ξανάγινε χριστιανικός ναός. Λίγο πριν την κάθοδο της Αρμάδας (1684) και την αρχή αυτού του βενετοτουρκικού πολέμου, το κάστρο της Κορώνης είχε ενισχυθεί με δυο εξωτερικούς προμαχώνες, τα σκοταδιερά του κάστρου της Κορώνης προς την πλευρά της Λιβαδειάς, που κατασκεύασαν μάλιστα Αθηναίοι τεχνίτες.
Μετά από τριάντα περίπου χρόνια βενετσιάνικης κυριαρχίας, το κάστρο έπεσε ξανά στα χέρια των Οθωμανών το 1715.
