Το Μεσολόγγι με επικεφαλής τον Δημήτριο Μακρή, επαναστάτησε και ελευθερώθηκε στις 20 Μαΐου 1821. Λόγω της επιτελικής θέσης της, η πόλη έγινε η έδρα του Οργανισμού της Δυτικής Χέρσου Ελλάδος. Οι Τούρκοι, μετά τη μάχη του Πέτα και την υποταγή του Σουλίου, προσπάθηκαν με τα στρατεύματα του Κιουταχή (Reşid Mehmed Paşa) και του Ομέρ Βρυώνη (Omer Vrioni) να καταλάβουν ξανά το Μεσολόγγι το 1822. Μετά από δύο μήνες όμως, τα Χριστούγεννα του 1822, έλυσαν την πολιορκία και αποχώρησαν με σοβαρές απώλειες, προκαλώντας τη δυσμένεια της Πύλης. Τον επόμενο χρόνο μια νέα προσπάθεια κατάληψης του Μεσολογγίου σταμάτησε στο γειτονικό Αιτωλικό. Στις 19 Απριλίου 1824 στο Μεσολόγγι, σε ηλικία 36 ετών, μετά από δίμηνο πυρετό, πέθανε ο λόρδος Byron. Ο θάνατος του Byron προσέλκυσε τη διεθνή προσοχή και ο Byron θεωρήθηκε ήρωας στην υπόθεση της ελληνικής Ανεξαρτησίας. Οι φιλελληνικές εταιρείες στις ελληνικές παροικίες και κυρίως στην Αγγλία και τη Γαλλία ανέδειξαν τη στάση του και αμέσως μετά τον θάνατό του οι πιέσεις στις κυβερνήσεις αυτών των χωρών πολλαπλασιάστηκαν.
Στις αρχές του 1825 κι ενώ σε εφαρμογή της τουρκο-αιγυπτιακής συμφωνίας αποβιβαζόταν στην Πελοπόννησο ο Ιμπραήμ, στις 24 Φεβρουαρίου ο σερασκέρης της Ρούμελης Reşid Mehmed Paşa ο επιλεγόμενος Κιουταχής, που σε τρεισήμισι μήνες είχε καταφέρει να συγκεντρώσει περίπου τριάντα χιλιάδες στρατιώτες στα Γιάννενα, έστειλε τον κεχαγιά του με ένα σώμα τεσσάρων χιλιάδων ανδρών με στόχο του το Μεσολόγγι. Στις 3 Μαρτίου, για ενίσχυση των πρώτων, έστειλε επίσης ακόμα οκτώ χιλιάδες άνδρες υπό τον Πιλασλή Ισμαήλ πασά. Τα δύο τουρκικά σώματα κατευθύνθηκαν στα Σάλωνα (σημ. Άμφισσα), περνώντας προηγουμένως από τη Λάρισα, τα Τρίκαλα και τον Ασπροπόταμο. Στόχος τους ήταν και πάλι το Μεσολόγγι.
Από την πλευρά της ελληνικής κυβέρνησης στο Ναύπλιο, στις 10 Μαρτίου 1825, το Βουλευτικό ενέκρινε τον διορισμό δύο επιτροπών, μιας στην Ανατολική και μιας στη Δυτική Στερεά ενώ η κυβέρνηση διέταξε τους Ρουμελιώτες οπλαρχηγούς να κατευθυνθούν στο Μεσολόγγι. Την ίδια εποχή ο Ιμπραήμ, που είχε ήδη αποβιβαστεί στη Μεσσηνία, πολιορκούσε ο Νιόκαστρο. Ταυτόχρονα σχεδόν με τις κινήσεις του Κιουταχή, το Εκτελεστικό Σώμα από το Ναύπλιο, για να προλάβει τις διαφαινόμενες δυσμενείς εξελίξεις, ζήτησε την 1η Απριλίου από τους προεστούς της Ύδρας να στείλουν μια εξοπλισμένη ναυτική μοίρα για την προστασία του Μεσολογγίου από τη θάλασσα.
Η «Διευθυντική Επιτροπή της Δυτικής Στερεάς Ελλάδος», που την αποτελούσαν οι Ιωάννης Παπαδιαμαντόπουλος, μέλος του Αχαϊκού Διευθυντηρίου, Δημήτριος Θέμελης, παραστάτης Πάτμου και Γεώργιος Καναβός (Λογοθέτης), παραστάτης Κραβάρων, έφτασε στο Μεσολόγγι στις 12 Απριλίου 1825. Η επιτροπή της Δυτικής Στερεάς Ελλάδος με ανακοίνωσή της κάλεσε τους κατοίκους των επαρχιών Αιτωλίας και Ακαρνανίας να συστρατευθούν για τη σωτηρία του Μεσολογγίου. Επικεφαλής των ενόπλων της πόλης διορίστηκε ο Αιτωλοακαρνάνας οπλαρχηγός Νικόλαος Στουρνάρας (αργότερα Στουρνάρης).
Μόλις τρεις ημέρες μετά την άφιξη της Διευθυντικής Επιτροπής, στις 15 Απριλίου ο Κιουταχής, μόνο με την εμπροσθοφυλακή του, που την αποτελούσαν έξι χιλιάδες άνδρες, έφθασε στο Μεσολόγγι. Ασφάλισε τα νώτα του στους δρόμους μέχρι την Άρτα, τοποθέτησε το ιππικό του στο Βραχώρι και έδωσε την εντολή στα σώματα που είχε ήδη στείλει στα Σάλωνα με τον κεχαγιά του και τον Πιλασλή Ισμαήλ πασά με τους δώδεκα χιλιάδες άνδρες να καταλάβουν την πόλη.
Μετά από ολιγοήμερες διαπραγματεύσεις για την άμεση παράδοση της πόλης του Μεσολογγίου, που ξεκίνησαν στις 20 Απριλίου, στις 25 Απριλίου ο Κιουταχής ξεκίνησε τη δεύτερη μετά το 1822, πολιορκία του Μεσολογγίου. Ένα στρατηγικό λάθος της Διευθυντικής Επιτροπής περιόρισε την άμυνα μόνο μέσα στην πόλη και έδωσε χώρο στους επιτιθέμενους για τη δημιουργία τάφρων και ελικοειδών χαρακωμάτων παράλληλα με τα περιμετρικά οχυρώματα του φρουρίου. Βέβαια οι αμυνόμενοι Έλληνες είχαν οχυρώσει όλα τα νησιά της λιμνοθάλασσας και το Αιτωλικό, κάτι που στην πρώτη φάση της πολιορκίας αποδείχθηκε σωτήριο. Από τα νησιά της λιμνοθάλασσας το Βασιλάδι ήταν το πιο καλά φυλασσόμενο και οχυρωμένο. Οι πολιορκούμενοι είχαν στείλει εκεί για ασφάλεια τα γυναικόπαιδα καθώς επίσης και τα τιμαλφή τους.
Όμως, όλες οι έφοδοι και οι επιθέσεις των Τούρκων καθώς και η προσπάθεια του αποκλεισμού του ανεφοδιασμού της πόλης, από στεριά και θάλασσα, απέτυχαν. Τον ναυτικό αποκλεισμό «έσπασε» μια μοίρα σαράντα ελληνικών πλοίων με επικεφαλής τους Γεώργιο Σαχτούρη και Ανδρέα Μιαούλη. Ο ελληνικός στόλος μάλιστα καταδίωξε τον τουρκικό μέχρι τα νότια παράλια της Πελοποννήσου. Το ηθικό των πολιορκημένων ανέβηκε, η πόλη ανεφοδιάστηκε τόσο με τρόφιμα όσο και με πολεμοφόδια, ενώ στις 7 Αυγούστου 1825 μπήκαν στο Μεσολόγγι στρατιωτικές ενισχύσεις από το Σούλι που συμπλήρωσαν την αποδεκατισμένη φρουρά. Παρ’ όλα αυτά ο Κιουταχής αποφάσισε τη συνέχιση της πολιορκίας. Όμως μετά από συνεννόηση με τους πολιορκημένους ο Καραϊσκάκης με κλεφτοπόλεμο, «χτυπούσε» τα στρατεύματα του Κιουταχή στα νώτα τους, προκαλώντας σημαντικές φθορές και αναγκάζοντας πια τους Τούρκους τον Οκτώβριο περισσότερο να αμύνονται αντί να σφίγγουν την πολιορκία.
Ο τουρκικός στρατός είχε άμεση εξάρτηση από τους Αλβανούς μισθοφόρους του. Οι Γκέγκηδες, μουσουλμάνοι ή μη, αναλάμβαναν την υποχρέωση να πολεμήσουν με πραγματική ορμή και γενναιότητα, για έξι μήνες. Το φθινόπωρο όμως επέστρεφαν στην πατρίδα τους. Οι Τόσκηδες είχαν διαρκή μισθοφορική υπηρεσία αλλά δεν ανέχονταν την καθυστέρηση του μισθού τους, ούτε για μία ημέρα. Αυτή την κατάσταση φαινόταν ότι θα μπορούσε να βελτιώσει ο Αιγύπτιος Ιμπραήμ που τότε προσπαθούσε να καθυποτάξει τον Μοριά.
Ο σουλτάνος Mahmud ΙΙ, βλέποντας ότι το φιλελληνικό κίνημα στην Ευρώπη φούντωνε και ότι οι ευρωπαίοι αναγνώριζαν την ύπαρξη του ‘ελληνικού ζητήματος’, ήθελε να τελειώνει το συντομότερο με το Μεσολόγγι. Αδιαφορώντας για την υπέρμετρη αξία και φυσικά δύναμη που έδινε στον υποτελή του Μεχμέτ Αλή πασά, βαλή της Αιγύπτου και παρά το ότι κάτι τέτοιο δεν προβλεπόταν από την αρχική συμφωνία τους, κατόπιν σχετικής αλληλογραφίας, του ζήτησε να στείλει ενισχύσεις, υπό τον Ιμπραήμ και για την πολιορκία του Μεσολογγίου. Ως αντάλλαγμα για τις υπηρεσίες του ο Αιγύπτιος πασάς θα εξασφάλιζε την Πελοπόννησο. Παρά το μεγάλο κόστος της συντήρησης των αιγυπτιακών στρατευμάτων μακριά από την έδρα τους, ο Μεχμέτ Αλή δέχθηκε αφού η συμφωνία του παρείχε την προοπτική της επέκτασης της κυριαρχίας του από την Ερυθρά θάλασσα μέχρι το Αρχιπέλαγος (Αιγαίο πέλαγος).
Γι’ αυτό το σκοπό, από τις αρχές του Οκτωβρίου έφταναν στην Αλεξάνδρεια τουρκικές αλλά και συμμαχικές με τους Αιγύπτιους μουσουλμανικές και ευρωπαϊκές ναυτικές δυνάμεις. Στο λιμάνι της συγκεντρώθηκαν εκατόν σαράντα πέντε πλοία, οκτώ χιλιάδες πεζοί Άραβες στρατιώτες, χίλιοι διακόσιοι ιππείς αλλά και οκτακόσιοι Τούρκοι στρατιώτες υπό τις διαταγές κυρίως Γάλλων αξιωματικών. Από τη Γαλλία επίσης έφταναν μεγάλες ποσότητες τροφίμων αλλά και πυρομαχικών. Με όλες αυτές τις δυνάμεις ο Ιμπραήμ, τον Νοέμβριο, άφησε την Τριπολιτσά και μετέβη πανίσχυρος στο Μεσολόγγι για να βοηθήσει τον Κιουταχή που πολιορκούσε την πόλη, πιστεύοντας ότι με αυτές τις ενισχύσεις θα μπορούσε όχι μόνο να καταλάβει το Μεσολόγγι αλλά και να καθυποτάξει ολοκληρωτικά τον Μοριά.
Αφού στις 12 Δεκεμβρίου έφθασε στο Κρυονέρι το ισχυρό στράτευμα του Ιμπραήμ, στρατοπέδευσε δίπλα στο τουρκικό στρατόπεδο στο Μεσολόγγι και άρχισε και πάλι η πολιορκία. Στις 26 Δεκεμβρίου έφθασε και ο ίδιος ο Ιμπραήμ και υπεροπτικά πρότεινε στον Κιουταχή να αναλάβει αυτός τις επιχειρήσεις εναντίον του Μεσολογγίου. Ο Κιουταχής δεν έφερε αντίρρηση και έτσι οι Αιγύπτιοι ανέλαβαν και αφού διεύρυναν τα πυροβολεία πρόσθεσαν μεγαλύτερα πυροβόλα και όλμους που είχαν φέρει μαζί τους στο λιμάνι του ανεφοδιασμού τους, στο Κρυονέρι. Μέχρι τότε ο Ανδρέας Μιαούλης με το στόλο του κατάφερνε να ανεφοδιάζει τους πολιορκημένους που αμύνονταν σθεναρά. Τότε όμως, λόγω της μη έγκαιρης καταβολής των μισθών στα πληρώματά τους αποχώρησαν τα υδραίικα πλοία και το πρόβλημα του ανεφοδιασμού της πόλης έγινε άλυτο.
Οι πολιορκούμενοι αναγκάστηκαν να τρέφονται με το κρέας των υποζυγίων τους, αλόγων και γαϊδουριών, των σκύλων, των γατών ακόμα και των ποντικών. Η πείνα τους οδήγησε ακόμα και στην πτωματοφαγία αυτών που πέθαιναν από τον λοιμό. Σύμφωνα με τον Ελβετό φιλέλληνα Ιωάννη Ιάκωβο Μέγερ, συντάκτη των «Ελληνικών Χρονικών», της πρώτης εφημερίδας του Αγώνα, μέχρι το τέλος Μαρτίου 1826 είχαν πεθάνει από την πείνα περισσότεροι από χίλιοι οκτακόσιοι σαράντα κάτοικοι του Μεσολογγίου.
Μετά από σύσκεψη μεταξύ του σερασκέρη της Ρούμελης Κιουταχή πασά, του καπουδάν πασά Κοτζά Μεχμέτ Χιουσρέφ, του Ιμπραήμ πασά, του καπού-κεχαγιά (μόνιμου αντιπροσώπου) της Αιγύπτου στην Κωνσταντινούπολη Νετζίπ εφέντη και του τσαούς-μπασί (αρχηγού των κλητήρων του σουλτάνου) Χουσνή μπέη αποφασίστηκε η τελική έφοδος κατά του Μεσολογγίου να γίνει μετά την πλήρωση της τάφρου με ξύλα και αδρανή υλικά.
Το πρωί της 25ης Φεβρουαρίου 1826 πέντε τουρκικές σχεδίες κατασκευασμένες στο γειτονικό Κρυονέρι και τις Αλυκές ειδικά για τα αβαθή νερά της λιμνοθάλασσας, σαράντα πλοιάρια με περισσότερους από χίλιους στρατιώτες καθώς και είκοσι βάρκες από τις τουρκικές φρεγάτες ξεκίνησαν από τις Αλυκές και έβαλαν στόχο το Βασιλάδι. Ήταν τόσο μεγάλος ο ανταγωνισμός μεταξύ Τούρκων και Αιγυπτίων ώστε ο γαμπρός του Ιμπραήμ, Χουσεΐν μπέης που είχε αναλάβει επικεφαλής του επιτιθέμενου στόλου, έπεσε στο νερό και βγήκε κολυμπώντας στο Βασιλάδι. Οι υπερασπιστές της νησίδας δεν άντεξαν και μετά από ένα ατύχημα στη διανομή των πυρομαχικών, οι τριάντα που διασώθηκαν την εγκατέλειψαν και περπατώντας μέσα στο νερό, μέσω της Τουρλίδας, έφτασαν στο Μεσολόγγι.
Μετά το Βασιλάδι, στις 28 Φεβρουαρίου ήρθε η σειρά της νησίδας του Ντολμά, νότια του Αιτωλικού. Οι πολιορκούμενοι στο Μεσολόγγι, βλέποντας την επίθεση στον Ντολμά για αντιπερισπασμό, επιχείρησαν έξοδο, που όμως παρά την επιτυχία της δεν έφερε αποτέλεσμα. Ο Γρηγόρης Λιακατάς και πολλά από τα παλικάρια του σκοτώθηκαν και ο Ντολμάς έπεσε στα χέρια των Τούρκο-Αιγυπτίων. Αφού οι επιτιθέμενοι κατέλαβαν τις δυο από τις τρεις νησίδες της λιμνοθάλασσας, οι ισορροπίες άλλαξαν δραματικά. Η δυνατότητα του ανεφοδιασμού της πόλης από τον ελληνικό στόλο ήταν αδύνατη. Την 1η Μαρτίου ακολούθησε η παράδοση του Αιτωλικού.
Παρά την πείνα και τις κακουχίες του αποκλεισμού, το φρόνημα των υπερασπιστών του Μεσολογγίου παρέμενε υψηλό. Οι μάχες στα μισογκρεμισμένα τείχη ήταν ομηρικές. Δεν υπήρχε όμως χώρος για λύπη και στεναγμούς. Όπως αναφέρει ο Κασομούλης ο θάνατος αντιμετωπιζόταν απ’ όλους με τη φράση: «γάμος χωρίς σφαχτά δεν γίνεται». Μετά το τέλος Μαρτίου και παρά τη νικηφόρα για τους Έλληνες απόκρουση στις 25 Μαρτίου της τουρκικής επίθεσης στην Κλείσοβα, την τρίτη νησίδα της λιμνοθάλασσας, η κατάσταση έγινε δραματική αφού η πείνα και οι στερήσεις έκαμψαν το ηθικό των κατοίκων. Η κυβερνητική αντίδραση στις 8 Απριλίου, περιορίστηκε στην αναζήτηση μέσω της Επιτροπής της Ζακύνθου, νέου αγγλικού δανείου για τις ανάγκες των πολιορκουμένων ενώ για τον ίδιο σκοπό ο Ιωάννης Γκούρας, επικεφαλής της επιτροπής της Ανατολικής Στερεάς, πρόσφερε από τις εθνικές προσόδους εκατό χιλιάδες γρόσια. Άμεση βοήθεια για τους πολιορκημένους δεν μπορούσε να περάσει αφού οι αλλεπάλληλες προσπάθειες ανεφοδιασμού από σαράντα πλοία και πέντε πυρπολικά του ελληνικού στόλου αποκρούονταν.
Την ίδια στιγμή στο Μεσολόγγι, το συμβούλιο των προκρίτων και των οπλαρχηγών για την αντιμετώπιση της κατάστασης αποφάσισε την έξοδο των κατοίκων μεταξύ 10ης και 11ης Απριλίου 1826, δηλαδή τη νύχτα του Σαββάτου του Λαζάρου προς τα ξημερώματα της Κυριακής των Βαΐων. Δυστυχώς το σχέδιο της εξόδου προδόθηκε με αποτέλεσμα τη σφαγή ή την αιχμαλωσία χιλιάδων Ελλήνων. Κατά τον George Finlay οι νεκροί έφτασαν τις τέσσερις χιλιάδες, οι αιχμάλωτοι τις τρεις χιλιάδες ενώ από την έξοδο διασώθηκαν μόνο δύο χιλιάδες. Ηρωική ήταν η θυσία των ανήμπορων ασθενών και γερόντων υπό τον εβδομηνταπεντάχρονο πρόκριτο Χρήστο Καψάλη που μπροστά στην ατίμωση προτίμησαν να ανατιναχτούν στο φυσικοδετείο που λειτουργούσε στην οικία του. Ο Διονύσιος Σολωμός στους «Ελεύθερους Πολιορκημένους» γράφει: «Όποιος πεθαίνει σήμερα, χίλιες φορές παθαίνει».
Ακολούθησαν ωμότητες από τους νικητές. Σάκκοι με κομμένα αυτιά έφτασαν στην Κωνσταντινούπολη ως αγγελτήριο της κατάληψης του Μεσολογγίου. Στη λαφυραγώγηση της πόλης ξαναφάνηκε η διάσταση Τούρκων και Αιγυπτίων η οποία κορυφώθηκε με την έγγραφη καταγγελία του Ιμπραήμ στον σουλτάνο, για τον ελλιπή ανεφοδιασμό του στρατού των Αιγυπτίων αλλά και των μουσουλμάνων της Πελοποννήσου από τον καπουδάν-πασά Χιουσρέφ.
Η πτώση του Μεσολογγίου είχε ως αποτέλεσμα την άμεση διάλυση της Γ΄ εθνοσυνέλευσης της Επιδαύρου που είχε ξεκινήσει στις 6 Απριλίου 1826 και στο πρώτο μέρος της, είχε ήδη προχωρήσει στην αντικατάσταση της κυβέρνησης Κουντουριώτη από τη Διοικητική Επιτροπή της Ελλάδος. Η νέα κυβέρνηση εγκαταστάθηκε στο Ναύπλιο και ανέλαβε τα καθήκοντά της το Μεγάλο Σάββατο 17 Απριλίου 1826. Πρώτη ενέργειά της ήταν η έκδοση διαγγέλματος που καλούσε όλους τους Έλληνες «είς συνεργασίαν διά τὴν σωτηρίαν τής πατρίδος». Αυτή η ενδεκαμελής Επιτροπή ήταν το Σώμα που κυβέρνησε το Ελληνικό Κράτος από τον Απρίλιο 1826 μέχρι τον Απρίλιο 1827 με πρόεδρο τον Ανδρέα Ζαΐμη. Στο εξωτερικό το κλίμα έγινε ιδιαίτερα ζεστό και το φιλελληνικό κίνημα ζωήρεψε επιταχύνοντας τις διαδικασίες για επίτευξη συμφωνίας μεταξύ των μεγάλων δυνάμεων για την τελική λύση του ελληνικού ζητήματος.
