Μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης το 1204 και την ολοκλήρωση της κατάκτησης με τη διανομή των εδαφών του ελληνικού χώρου από τους σταυροφόρους «προσκυνητές» (1209), η Δημοκρατία της Βενετίας αφού κράτησε τη Μεθώνη και την Κορώνη στην Πελοπόννησο, αγόρασε και την Κρήτη από τον Βονιφάτιο τον Μομφερατικό (Bonifacio I del Monferrato) και μετά το 1212 εδραιώθηκε εκεί και δημιούργησε μια αποικία, το Βασίλειο της Κρήτης (Regno di Candia).
Η βενετική κυριαρχία στην Κρήτη κράτησε σχεδόν πέντε αιώνες, μέχρι την κατάκτησή της από τους Τούρκους, το 1669.Στη διάρκεια αυτής της μακραίωνης κυριαρχίας δημιουργήθηκε στο νησί μια κοινωνία που ευημερούσε, ακολουθώντας τα πρότυπα και τις διαταγές της μητρόπολης. Φυσικά και ο ελληνικός πληθυσμός, μετά από τις αρχικές σοβαρές συγκρούσεις και αντιπαραθέσεις με τους καθολικούς που διάρκεσαν περίπου δύο αιώνες, ενσωματώθηκε στα βενετικά πρότυπα, αφού είχε αποκτήσει δικαιώματα ιδιοκτησίας και συμμετοχής στην κατά κύριο λόγο εμπορική βενετική αποικία στην καρδιά της Μεσογείου.
Την εποχή της Αναγέννησης, το 1541 στον Χάνδακα (το σημερινό Ηράκλειο) σε μια εύπορη ελληνική αστική οικογένεια, γεννήθηκε ο Δομήνικος Θεοτοκόπουλος. Το περιβάλλον ήταν κατάλληλο, αφού η εύπορη οικογένειά του έδωσε την ευκαιρία στον ταλαντούχο νεαρό Δομήνικο, να σπουδάσει τη βυζαντινή ζωγραφική και να τη συνδυάσει με τη δυτική τέχνη. Αναμφίβολα ο Θεοτοκόπουλος ωρίμασε στο κατάλληλο περιβάλλον την καλύτερη στιγμή και εξελίχθηκε μια από τις μεγαλύτερες φυσιογνωμίες της παγκόσμιας τέχνης.
Σε ηλικία 26 ετών, ο Δομήνικος ταξίδεψε στη Βενετία και παρέμεινε εκεί για περίπου τρία χρόνια μαθητεύοντας στα εργαστήρια των διάσημων ζωγράφων της εποχής, Τιτσιάνο, Τιντορέντο και Μπασάνο. Σε αυτή την περίοδο ο Θεοτοκόπουλος ζωγράφισε το πρώτο αριστούργημά του, τον «διωγμό των εμπόρων από τον Ναό».
Μετά από τρία χρόνια, το 1570, ο Δομήνικος Θεοτοκόπουλος μετακόμισε στη Ρώμη. Εκεί τονώθηκε η αυτοπεποίθησή του αφού γνωρίστηκε με πολλούς ομότεχνούς του καλλιτέχνες αλλά και αρκετούς Ισπανούς ευγενείς της Ρώμης. Αυτές οι γνωριμίες του συνέβαλλαν στην απόφασή του να μετακομίσει στην Ισπανία.
Αρχικά, το 1576, εγκαταστάθηκε στη Μαδρίτη αλλά τον επόμενο χρόνο μετακόμισε στο Τολέδο. Εκεί ο Δομήνικος έζησε τα περισσότερα και πιο δημιουργικά χρόνια του και μεγαλούργησε. Η ελληνική καταγωγή του του χάρισε το προσωνύμιο «Ελ Γκρέκο» που έγινε ταυτόσημο με το όνομά του. Έργα του διακόσμησαν τη μητρόπολη του Τολέδο, το ανάκτορο του Εσκοριάλ και τον ναό του Αγίου Δομήνικου,
Αντιπροσωπευτικά έργα του από αυτή την περίοδο ήταν: το «μαρτύριο του Χριστού», το «Εσπόλιο» (μια σκηνή από τα πάθη του Χριστού), η «Ανάληψη της Θεοτόκου», ο «Λαοκόων», η «Αγία Τριάδα», το «μαρτύριο του Χριστού», η «Πεντηκοστή» και η «Ανάσταση του Σωτήρος».
Το 1578, ο Δομήνικος απέκτησε από τη δόνα Χερόνιμα δε Κουέβας, το μοναδικό παιδί του, τον Χόρχε Μανουέλ. Από τους μελετητές του έργου του, εικάζεται ότι η « κυρία με την ερμίνα» είναι η δόνα Χερόνιμα που όμως δεν την παντρεύτηκε ποτέ.
Τα έργα του κοσμούσαν τα παλάτια της Ιταλίας και της Ισπανίας αλλά αυτός έμεινε στην αφάνεια για πολλά χρόνια αφού το ιδιόρρυθμο ύφος της ζωγραφικής του με τις λεπτές και ψηλές μορφές, τον χαρακτήριζαν ως φευγάτο ή και τρελό.
Ο Δομήνικος Θεοτοκόπουλος απεβίωσε σε ηλικία 73 ετών, στις 7 Απριλίου του 1614 στο Τολέδο. Τάφηκε εκεί, στον ναό του Αγίου Δομήνικου.
Από τις αρχές του 20 αιώνα το έργο του Γκρέκο αναγνωρίστηκε και σήμερα θεωρείται ως ένας από τους μεγαλύτερους καλλιτέχνες όλων των εποχών. Έργα του βρίσκονται στις μεγαλύτερες πινακοθήκες, μουσεία και ιδιωτικές συλλογές του κόσμου ενώ έξι από αυτά, όπως η «συναυλία των Αγγέλων» (Εθνική πινακοθήκη) και η «προσκύνηση των Μάγων» (μουσείο Μπενάκη), βρίσκονται στην Ελλάδα.
