Στη Μακεδονία, την προεπαναστατική περίοδο, πόλεις και περιοχές με ελληνική πληθυσμιακή υπεροχή ήταν η Νιάουστα (Νάουσα), το Μοναστήρι (σήμερα Bitola), οι Σέρρες, το Μελένικο (σήμερα Melnik) και βέβαια η Χαλκιδική. Ελληνικός πληθυσμός υπήρχε βέβαια και σε άλλες πόλεις όπως η Θεσσαλονίκη, η Κοζάνη, η Κατερίνη, τα Γιανιτσά, η Σιάτιστα κλπ. Τα δύο ισχυρά οικονομικά κέντρα της Μακεδονίας, σταυροδρόμια των εμπορικών δρόμων από την Ανατολή για την κεντρική Ευρώπη, ήταν η Θεσσαλονίκη και οι Σέρρες. Η εξέγερση σε αυτά ήταν κύριος στόχος για τη Φιλική Εταιρεία. Μια τέτοια εξέλιξη δεν ήταν εύκολη, αφού εκεί υπήρχαν ισχυρές φρουρές και η μικρή απόστασή τους από την έδρα της οθωμανικής διοίκησης την έκανε ακόμα δυσκολότερη. Στις αρχές Μαΐου 1821, έγινε η πρώτη προσπάθεια για ελληνική εξέγερση στις Σέρρες. Όμως αυτή καταπνίγηκε στο αίμα από ισχυρές τουρκικές δυνάμεις, μόλις λίγες ημέρες αργότερα, στις 8 Μαΐου.
Ο Εμμανουήλ Παπάς ήταν τραπεζίτης και μεγαλέμπορος στην Κωνσταντινούπολη και τη Βιέννη, μέλος της Φιλικής Εταιρείας από το 1819. Καταγόταν από τη Δοβίστα των Σερρών, το χωριό που σήμερα φέρει το όνομά του. Όταν κηρύχθηκε η Επανάσταση στις παραδουνάβιες ηγεμονίες, εγκατέλειψε την Κωνσταντινούπολη και στις 23 Μαρτίου 1821, μετέβη στη Μονή Εσφιγμένου στο Άγιο Όρος. Λόγω της φυσικής οχύρωσης της αθωνικής χερσονήσου, των οχυρών μονών αλλά και του αξιόμαχου τουλάχιστον χιλίων, από τους συνολικά έξι χιλιάδες μοναχών, ο Άθως εθεωρείτο το πιο κατάλληλο ορμητήριο για την εξέγερση της Μακεδονίας. Το ίδιο ίσχυε για όλη τη Χαλκιδική, αφού η γεωγραφική διαμόρφωσή της με τις μακρές χερσονήσους της, σε συνδυασμό με τη φύλαξη των παραλίων της από τα μικρά και ευέλικτα πλοία του τότε διαμορφούμενου ελληνικού στόλου, την καθιστούσαν σχεδόν απόρθητη. Ο πληθυσμός της ήταν σχεδόν αμιγώς ελληνικός, με αρκετά προνόμια, που έδιναν στις κωμοπόλεις της το όνομα Ελευθεροχώρια. Στο ορεινό κέντρο της χερσονήσου, βόρεια της Ιερισσού, υπήρχε μια ομοσπονδία δώδεκα χωριών μεταλλωρύχων, τα Μαντεμοχώρια, με κεντρική διοίκηση στο Νίσβορο (σήμερα Στρατονίκη). Ακόμα μια ομοσπονδία δεκαπέντε εύφορων χωριών στα δυτικά, ήταν τα Χασικοχώρια με έδρα της διοίκησής τους τον Πολύγυρο. Στόχος της Φιλικής Εταιρείας ήταν να απλωθεί η Επανάσταση και στη Θεσσαλονίκη, όπου υπήρχαν πολλοί μυημένοι Έλληνες.
Ο Εμμανουήλ Παπάς έφθασε στο Άγιο Όρος μετά από εντολή του Αλέξανδρου Υψηλάντη, με την «Καλομοίρα», το οπλισμένο με κανόνια μπρίκι του Θρακιώτη, επίσης φιλικού Αντώνη Βισβίζη, γεμάτο με πολεμοφόδια που είχε πληρώσει ο ίδιος. Εκεί συναντήθηκε με τον οπλαρχηγό Σταμάτη Χάψα από τη Χρυσοπηγή της Χαλκιδικής και συγκρότησαν επαναστατικό σώμα συνολικά 3.900 ενόπλων. Ο Παπάς εγκαταστάθηκε στο Άγιο Όρος και ο καπετάν Χάψας ανέλαβε την εξέγερση της δυτικής Χαλκιδικής. Κι ενώ είχε περάσει ο Απρίλιος με την προετοιμασία της εξέγερσης, οι εξελίξεις στον Πολύγυρο έδωσαν το σύνθημα για την έναρξη του ξεσηκωμού και έφεραν τον Παπά προ τετελεσμένων.
Αφού είχαν φτάσει τα νέα για την εξέγερση στις ηγεμονίες και τη νότια Ελλάδα, ο Τούρκος διοικητής της Θεσσαλονίκης Σερίφ Σιντίκ Γιουσούφ μπέης, για να προλάβει ενδεχόμενες επαναστατικές κινήσεις και στην περιοχή του, ζήτησε ομήρους από τις χριστιανικές κοινότητες. Αφού όμως οι διαταγές του δεν εκτελούνταν, ξεκίνησε βιαιοπραγίες σε βάρος του ελληνικού πληθυσμού της περιοχής που κορυφώθηκαν στις 16 Μαΐου με την δολοφονία του προέδρου της κοινότητας Κύρκου Παπαγεωργάκη από τη φρουρά του Πολυγύρου. Η εξέγερση των κατοίκων του Πολυγύρου την επόμενη ημέρα και η εξόντωση από αυτούς της τοπικής φρουράς και του Τούρκου βοεβόδα, έδωσε το έναυσμα της εξέγερσης της Μακεδονίας.
Σε αντίποινα των γεγονότων στον Πολύγυρο, ο Τούρκος διοικητής της Θεσσαλονίκης διέταξε στις 18 Μαΐου τη σφαγή των μισών ομήρων και ταυτόχρονα εξώθησε τον τουρκικό όχλο σε σφαγές των Ελλήνων της πόλης. Τρεις χιλιάδες Έλληνες κάτοικοι της Θεσσαλονίκης εσφάγησαν σε μία ημέρα από τον εξαγριωμένο τουρκικό όχλο, με τη συνδρομή και Εβραίων της πόλης. στη Θεσσαλονίκη. Ο Γιουσούφ μπέης συνεχίζοντας την τρομοκράτηση του πληθυσμού της Χαλκιδικής εξεστράτευσε στην περιοχή και έπνιξε σχεδόν όλους τους κατοίκους της Παζαρούδας στη Βόλβη. Πίστευε ότι ο τρόμος θα απέτρεπε οποιαδήποτε σκέψη για επαναστατικές κινήσεις.
Στα τέλη Μαΐου 1821, σε έκτακτη σύσκεψη στις Καρυές του Αγίου Όρους κηρύχθηκε η Επανάσταση και ο Εμμανουήλ Παππάς, που είχε αναλάβει ολοκληρωτικά και την οικονομική στήριξη της εξέγερσης, ανακηρύχθηκε «αρχηγός και υπερασπιστής της Μακεδονίας». Ο Τούρκος αστυνόμος-διοικητής του Αγίου Όρους, Χασεκή Χαλήλ καθαιρέθηκε και φυλακίστηκε. Την διοίκηση της μοναστικής πολιτείας ανέλαβε πενταμελής εφορεία. Μετά από δοξολογία στην οποία χοροστάτησε ο επίσκοπος Μαρωνείας Κωνστάντιος, κηρύχθηκε η επανάσταση. Στις 29 Μαΐου εξεγέρθηκαν η Κασσάνδρα και η Σιθωνία.
Την 1η Ιουνίου, ο Εμμανουήλ Παπάς σε συνεργασία με τον καπετάν Χάψα, οπλαρχηγό της δυτικής Χαλκιδικής, σημείωσαν σημαντικές επιτυχίες στα Στάγειρα και στον Σταυρό, ενώ κατέλαβαν και την Ιερισσό. Ο επίσκοπος της πόλης, Ιγνάτιος, περιγράφει την είσοδο του Εμμανουήλ Παπά στην Ιερισσό:
"Ευρισκόμενοι εις τον κίνδυνον όπου οι Τούρκοι είχον να μας κόψουν... κινδυνεύοντες ηλεήθημεν μετά θεόν παρά του ευγενεστάτου και ορθοδοξάτου αρχιστρατήγου κ.κ. Εμμανουήλ Παπά προφθάσαντος με τα στρατεύματά του εκυρίευσε τον τόπο μας και αφάνισε τους Τούρκους χωρίς να βλαφθεί κανείς..."
Μετά από αυτές τις επιτυχίες, ο αγώνας γενικεύθηκε σε όλη τη Χαλκιδική. Στις 3 Ιουνίου εξεγέρθηκαν τα Μαντεμοχώρια και ενώθηκαν με τις δυνάμεις του Παπά που έφτασαν προελαύνοντας μέχρι το Εγρί Μπουτζάκ την σημερινή Νέα Απολλωνία. Ο καπετάν Χάψας με 2.000 άνδρες κατέλαβε τη Γαλάτιστα και έφτασε στο Σέδες. Όμως κι ενώ οι δυνάμεις του ενισχύθηκαν από την προσθήκη και των επαναστατών του Πολυγύρου και του Βάβδου και τελικός στόχος τους είναι η Θεσσαλονίκη, το σκηνικό του πολέμου ανατράπηκε. Ισχυρές οθωμανικές δυνάμεις, υπό τον Χατζή Μεχμέτ Μπαϊράμ πασά, που κατευθύνονταν από την Κωνσταντινούπολη και τη Δράμα στην εξεγερμένη Πελοπόννησο, μετά από σουλτανική διαταγή στράφηκαν κατά των επαναστατημένων της Χαλκιδικής.
Ο Εμμανουήλ Παπάς είχε φτάσει στη Ρεντίνα της Μακεδονίας, ανατολικά της λίμνης Βόλβης. Πίστευε ότι από εκεί θα μπορούσε να ανακόψει την πορεία των τουρκικών ενισχύσεων. Όμως, η επίθεση των Τούρκων του Μπαϊράμ πασά στις 15 Ιουνίου, διέλυσε και σκόρπισε το σώμα του Παπά. Στη μάχη τραυματίστηκε ο επίσκοπος Μαρωνείας Κωνστάντιος που ακολουθούσε τον Παπά. Η προέλαση των Τούρκων συνεχίστηκε μέχρι τη Θεσσαλονίκη. Εκεί, μετά από στρατολόγηση ακόμα και Εβραίων, όπως αναφέρει ο Pouqueville, η τουρκική δύναμη έφτασε τις τριάντα χιλιάδες ενόπλους και πέντε χιλιάδες ιππείς. Αμέσως μετά οι Τούρκοι του Μπαϊράμ πασά στράφηκαν εναντίον των Βασιλικών. Στη μάχη που έγινε στους πρόποδες του λόφου Βούζαρη οι Τούρκοι διέλυσαν και το σώμα του καπετάν Χάψα, σκοτώνοντας και τον αρχηγό του. Η εξέγερση στη Χαλκιδική είχε περιοριστεί στην Κασσάνδρα, όπου βρίσκονταν οι δυνάμεις που είχαν απομείνει στον Παπά και στο Άγιο Όρος. Ο Εμμανουήλ Παπάς ζήτησε οικονομική ενίσχυση από τον Δημήτριο Υψηλάντη στην Πελοπόννησο επειδή τα 500.000 γρόσια της προσωπικής του περιουσίας τελείωσαν. Το ίδιο όμως έκαναν και οι μοναχοί από το Άγιο Όρος. Η απάντηση όμως ήταν αρνητική. Μια επιτυχία των ανδρών του Εμμανουήλ Παπά στις 18 Αυγούστου στον Άγιο Μάμαντα δεν μπορούσε πλέον να αλλάξει την κατάσταση.
Στο τέλος Σεπτέμβρη τοποθετήθηκε πασάς της Θεσσαλονίκης ο βεζίρης Μεχμέτ Εμίν Αμπντούλ Αμπούντ, ο αποκαλούμενος για τη σκληρότητά του και Εμπού Λουμπούτ (ροπαλοφόρος). Αδίστακτος και σκληροτράχηλος κατάφερε στις 30 Οκτώβρη να καταλάβει την Κασσάνδρα και να καταπνίξει κάθε εστία εξέγερσης. Ο Εμμανουήλ Παπάς στις 5 Νοέμβρη κατέφυγε και πάλι στο Άγιο Όρος. Όμως οι μοναχοί φοβούμενοι εισβολή του Μεχμέτ Εμίν, μετά από σύσκεψη στις 8 Νοέμβρη απελευθέρωσαν τον φυλακισμένο Τούρκο αστυνόμο-διοικητή Χασεκή Χαλήλ. Ο Εμμανουήλ Παπάς, για να αποφύγει τη σύλληψη, στο τέλος Νοέμβρη, διέφυγε και πάλι με την «Καλομοίρα» του Αντώνη Βισβίζη με προορισμό την Ύδρα. Στις 5 Δεκέμβρη, κι ενώ παρέπλεαν το ακρωτήριο Καφηρέας, ο Εμμανουήλ Πάπας προδόθηκε από την καρδιά του και πέθανε εν πλω. Τον έθαψαν στην Ύδρα με τιμές αρχιστράτηγου.
Οι Αγιορείτες συνθηκολόγησαν με τον Μεχμέτ Εμίν και στις 13 Ιανουαρίου υπέγραψαν αίτηση χάριτος από τον σουλτάνο. Αυτός, μαζί με την κατάργηση των προνομίων, επέβαλε και πήρε ως αποζημίωση από την αθωνική πολιτεία 2.500.000 γρόσια και τα έξοδα συντήρησης της τουρκικής φρουράς του Αγίου Όρους εσαεί. Ένα κύμα ξεριζωμένων προσφύγων από τη Χαλκιδική με χίλιους κόπους και κάθε τρόπο κατέφυγε στις Σποράδες, τη Λήμνο, την Εύβοια απόμακρο και στην Πελοπόννησο. Η εξέγερση στη Χαλκιδική είχε λήξει.
Μετά τη Χαλκιδική και το Άγιο Όρος, οι Τούρκοι στράφηκαν στη δυτική Μακεδονία, αφού είχαν αρχίσει κι εκεί επαναστατικές κινήσεις. Διωγμένος από τις Σέρρες, μετά την αρχική απόπειρα εξέγερσης τον Μάιο, ο Νικόλαος Κασομούλης που καταγόταν από την Κοζάνη, εγκαταστάθηκε στη Σιάτιστα.
Από τον Σεπτέμβριο του 1821 υπήρχαν επαναστατικά σχέδια του Δημητρίου Υψηλάντη και του Κασομούλη για τη δυτική Μακεδονία και την περιοχή του Ολύμπου. Στις 30 Οκτωβρίου «οι επίτροποι του Κοινού Μακεδόνες» ήταν έτοιμοι και ζήτησαν ενισχύσεις από τον Μαυροκορδάτο. Λίγο νωρίτερα, ο Κασομούλης και ο Κώστας Νικολάου είχαν κατέβει στην Πελοπόννησο και συνάντησαν τον Δημήτριο Υψηλάντη ο οποίος έγραψε στους Υδραίους και του Σπετσιώτες να ενισχύσουν τον αγώνα στη Μακεδονία. Σχεδόν ταυτόχρονα ο Κασομούλης ζήτησε τη συνδρομή του Εμμανουήλ Παπά για τη σχεδιαζόμενη εξέγερση στη δυτική Μακεδονία και τον Όλυμπο. Από το ταξίδι του στην Πελοπόννησο ο Κασομούλης πήρε μόνο «μια σημαία τρίχρουν και με φοίνικα ζωγραφισμένον και σταυρόν χρυσωμένον εις την κορυφήν». Ούτε η περιπλάνησή του στα Κυκλαδονήσια έφερε καρπούς. Αφού πέρασε και από τα Ψαρά και εφοδιάστηκε με λίγα πολεμοφόδια σε δυο μικρά πλοία, στις 22 Φεβρουαρίου 1822 αποβιβάστηκε στην Πιερία. Στις 8 Μαρτίου, στον Κολινδρό, ο Κασομούλης, ο Διαμαντής κι ο Ντίτζιας ξεκίνησαν την επανάσταση στην περιοχή του Ολύμπου. Μέχρι τις 2 Απριλίου, κυρίως η πληθυσμιακή ανομοιογένεια έφεραν τη διάλυση και αυτής της εξέγερσης. Ο Κασομούλης, ο Θεόφιλος Καΐρης και ο Σάλας κατέφυγαν στην Πελοπόννησο.
Στη Νάουσα κυριαρχούσε η μορφή του Ζαφειράκη Θεοδοσίου Λογοθέτη. Με καταγωγή από πλούσια οικογένεια σπούδασε στα Γιάννενα και λόγω και της ευστροφίας του μπήκε υπό την προστασία του Αλή πασά. Το 1804, μετά την τρίτη πολιορκία της Νάουσας από τα στρατεύματα του Αλή πασά, ο Ζαφειράκης διορίστηκε από τον Αλή πασά διοικητής της Νάουσας. Ακολουθώντας όμως ανεξάρτητη πορεία, διέβαλε τον Αλή πασά στον βαλή της Θεσσαλονίκης κι ο Αλή πασάς τον έδιωξε από τη Νάουσα. Περνώντας από τη Θεσσαλονίκη και το Άγιο Όρος, κατέληξε στην Κωνσταντινούπολη όπου και παρέμεινε για δώδεκα χρόνια. Αφού πια η Νάουσα είχε φύγει από τη δικαιοδοσία του Αλή πασά, η εξυπνάδα του Ζαφειράκη στην Κωνσταντινούπολη, του απέφερε τον διορισμό του από τον σουλτάνο ως προκρίτου της Νάουσας. Το 1820 μυήθηκε στη Φιλική Εταιρεία από τον απόστολο της Εταιρείας, Δημήτριο Ύπατρο. Όμως, η εντολή των Φιλικών ήταν η συνεργασία με τον Αλή πασά, ώστε να δυναμώσει ο αντιπερισπασμός στην Πύλη για την εξέλιξη της Ελληνικής Επανάστασης κάτι που ο Ζαφειράκης θεωρούσε αδιανόητο. Φεύγοντας από τη Νάουσα ο Ύπατρος δολοφονήθηκε, πιθανόν μετά από προδοσία του από τον Ζαφειράκη.
Ο βαλής της Θεσσαλονίκης, Μεχμέτ Εμίν Αμπντούλ Αμπούντ, θέλοντας να ελέγξει την κατάσταση στις περιοχές πέρα από τον Αξιό, ζήτησε από τον Ζαφειράκη να του στείλει στη Θεσσαλονίκη όμηρο τον γιο του. Αφού τώρα πια ο Ζαφειράκης έπρεπε να εκδηλώσει την επαναστατική του κίνηση, ζήτησε τη συνδρομή των αρματολών, Αγγελή Γάτσου των Βοδενών (Έδεσσας) και Τάσου Καρατάσου της Βέροιας να συνταχθούν στον κοινό αγώνα. Η ανταπόκριση και των δύο ήταν θετική και έτσι άρχισαν αμέσως τις εκκαθαρίσεις των μουσουλμάνων της περιοχής. Η πληθυσμιακή ανομοιογένεια δεν ευνόησε τον αγώνα τους. Έτσι το έργο του Μεχμέτ Εμίν ήταν πια εύκολο. Μετά τη Βέροια, στις 11 Απριλίου 1822 κατέλαβε εύκολα και τη Νάουσα. Μετά την άλωση, οι σφαγές και οι θηριωδίες σε βάρος των χριστιανών από τους μουσουλμάνους, ήταν μια αποτρόπαια πράξη εκδίκησης.
Ούτε και το στρατιωτικό σώμα που είχε στείλει ο Δημήτριος Υψηλάντης κατάφερε να ανατρέψει την κατάσταση. Η Μακεδονία είχε χαθεί για την Ελληνική Επανάσταση.
