Οι Ενετοί κράτησαν τα Μοθωκόρωνα επί 3 περίπου αιώνες. Το φρούριο της Μεθώνης με τη μορφή περίπου που έχει σήμερα είναι έργο των Ενετών. Μετά το 1210, όταν κατέλαβαν και την Κρήτη, η Μεθώνη αποτέλεσε το προπύργιο της πλούσιας αποικίας τους στον ανταγωνισμό με τους Γενουάτες στο Αιγαίο και την Αδριατική. Τότε εγκαταστάθηκαν άποικοι από διάφορες χώρες στη Μεθώνη, και η μικρή χερσόνησος οχυρώθηκε και εξελίχθηκε σε σημαντικό λιμάνι - σταθμό ιστιοφόρων προς τις ακτές της Ανατολής.
Πολλοί χρονικογράφοι της Δύσης, την εποχή αυτή, αποκαλούν ολόκληρη την Πελοπόννησο Νησί της Μεθώνης, "L' ile de Modon" ή "Insula Montionis". Ο Γερμανός προσκυνητής Felix Faber αναφέρει στο “Οδοιπορικό” του ότι μόνον στη Μεθώνη μπορείς να βρεις πλοίο για οποιοδήποτε μέρος του κόσμου.
Με την ανάπτυξη του εμπορίου αυξήθηκε ο πληθυσμός, ενώ λόγω της μεγάλης ποικιλίας εθνοτήτων που είχαν εγκατασταθεί στην πόλη (Εβραίοι, Έλληνες, Αλβανοί, Ενετοί) δημιουργήθηκε μια πολυπολιτισμική κοινωνία με δικούς της νόμους.
Κατά την ακμαία αυτή περίοδο της πρώτης ενετοκρατίας φαίνεται ότι οικοδομήθηκε, σε μικρή απόσταση από τη Μεθώνη, ο Αγιολέος (Άγιος Λέων) που λειτουργούσε ως καθολικό γυναικείας μονής Κιστερκιανών μοναχών, σε χώρο με πλούσια βλάστηση που χαρακτηριζόταν «παράδεισος της Θεοτόκου» (viridiano).
Για το ποιος ήταν ο Άγιος Λέων, Γερμανός ή Έλληνας προσκυνητής που πέθανε και ενταφιάσθηκε στη Μεθώνη και τιμήθηκε με την ανέγερση εκκλησίας, υπάρχει διχογνωμία. Αναζήτησα πρόσφατα το ερείπιο του Αγιολέου και δυστυχώς δεν κατάφερα να το εντοπίσω.
Την ίδια περίπου χρονική περίοδο του 12ου/13ου αιώνα, εγκαταστάθηκε στο παλαιοχριστιανικό κοιμητήριο με τις κατακόμβες, που βρίσκεται στο ύψωμα βόρεια της Μεθώνης, ο ασκητής Ονούφριος, ο οποίος μετέτρεψε τις κατακόμβες σε ασκητήριο και το τοιχογράφησε. Το 1967 πραγματοποιήθηκε ανασκαφική έρευνα στο ασκητήριο, γνωστό ως Άγιος Ονούφριος, από τον καθηγητή βυζαντινολόγο Δημήτριο Πάλλα, και περιφράχθηκε. Σήμερα βρίσκεται σε άθλια, δυστυχώς, κατάσταση χωρίς μέτρα προστασίας.
Επί χρόνια πολλά οι δίδυμες αποικίες Μεθώνης και Κορώνης ζούσαν ελεύθερες από τους Φράγκους του δεσποτάτου και από τους Έλληνες του Μυστρά. Εντούτοις στα νερά της Μεθώνης οι Βενετοί υπέστησαν δύο μεγάλες ήττες: Το 1295, όταν οι Γενοβέζοι κατέστρεψαν το γνωστό ως «καραβάνι» της Συρίας, και κυρίως το 1354, όταν ο Γενοβέζος ναύαρχος Pagadino Doria, πρόγονος του φημισμένου Andrea Doria, συνέλαβε στην ναυμαχία της Σαπιέντζας αιχμάλωτο τον Βενετό ναύαρχο Nicolo Pisani (1324-1380) με εξακόσιους Βενετούς και 30 γαλέρες, που τις έστειλε λάφυρα στη Γένοβα.
