Η πολιτική αστάθεια της εποχής αλλά και οι επιδρομές των Τούρκων, ανάγκασαν τον δεσπότη Θεόδωρο Α΄ Παλαιολόγο να αναπτύξει περίεργες συμμαχίες. Mε κοινό στόχο τους Τούρκους, τους Καταλανούς της Αθήνας αλλά και τους τυχοδιώκτες της Ναβάρρας, ο ηγεμόνας της Κορίνθου Nerio Acciaiuoli από την Φλωρεντία, πεθερός του Θεόδωρου Α΄ Παλαιολόγου, έγινε σύμμαχος του δεσποτάτου. Η αποτυχία αυτής της συμμαχίας είχε ως αποτέλεσμα τη διαμετρική αλλαγή στην πολιτική του Θεόδωρου Α΄. Τότε στράφηκε στον σουλτάνο Murat Ι, σε μια ανοίκεια ελληνοτουρκική συμμαχία που είχε στόχο της το ξερίζωμα των Λατίνων από την Πελοπόννησο. Έτσι, όσο κι αν φαίνεται απίστευτο, οι Τούρκοι το 1387, κατέβηκαν στον Μοριά ως σύμμαχοι του Θεόδωρου Α΄ Παλαιολόγου. Όμως αυτές οι παράλογες «λυκοφιλίες» με τους Τούρκους είχαν άδοξο και επώδυνο τέλος. To1394, o διάδοχος του Murat I, Bayazet I, συνέλαβε τον Θεόδωρο Α΄ στις Σέρρες και ζήτησε αντάλλαγμα για την απελευθέρωσή του, την πόλη της Μονεμβασιάς. Όμως μετά την απελευθέρωση του Θεόδωρου Α΄ και πριν την εκεί άφιξη και εγκατάσταση των Τούρκων, οι κάτοικοί της δήλωσαν υποτέλεια στη Βενετία και με αυτόν τον τρόπο απέφυγαν τις συνέπειες μιας τουρκικής κατοχής.
Το ίδιο έγινε τότε και στο Άργος, που αν και είχε πουληθεί το 1388 από τη Maria d’ Enghien χήρα και κληρονόμο του Βενετού Petro Cornaro, στη δημοκρατία της Βενετίας, δεν είχε προλάβει να γίνει ακόμα εκεί η εγκατάσταση των Βενετών. Τον ίδιο χρόνο, το 1394, μετά τον θάνατο του πεθερού του Nerio Acciaiuoli, ο Θεόδωρος Α΄ πήρε στην κατοχή του και τα κάστρα της καστελλανίας της Κορίνθου, μετά από πόλεμο και τελικά οικονομικό συμβιβασμό με τον άλλο γαμπρό του Acciaiuoli, Carlo Tocco. Το 1395, ο Δημήτριος Ραούλ Παλαιολόγος με τη βοήθεια Αλβανών, κατάφερε να νικήσει τους Ναβαρραίους και να δώσει μια ανάσα στο δοκιμαζόμενο δεσποτάτο.
Είναι αδιανόητη η σύγχυση που επικρατούσε εκείνη την εποχή στον Μοριά. Πολλοί Έλληνες αλλά και Λατίνοι δεν δίσταζαν, για μικροσκοπιμότητες αλλά και αντιζηλίες, να προσκαλούν τους Τούρκους μισθοφόρους για βοήθεια στην επίτευξη των ιδιοτελών στόχων τους. Έτσι αναφέρονται προσκλήσεις για τουρκική επέμβαση από τον άρχοντα της Μονεμβασίας Μαμωνά κατά του Δεσπότη Θεόδωρου Α΄, από τους Βενετούς κατά του άρχοντα της Βοιωτίας Αντώνιου, νόθου γιου του Nerio Acciaiuoli, από τον Μακάριο, διάδοχο του αρχιεπισκόπου Αθηνών Δωροθέου, γενικά «κατά των Λατίνων», από τους επισκόπους Ζητουνίου και Σαλώνων, Σάββα και Σεραφείμ επίσης γενικά «κατά των Λατίνων», ακόμα και από τους τυχοδιώκτες της εταιρείας της Ναβάρρας, μετά την ήττα τους από τον Δημήτριο Ραούλ Παλαιολόγο, κατά του δεσπότη Θεόδωρου Α΄.
Και βέβαια οι Τούρκοι του Bayazet I δεν έχασαν τις ευκαιρίες. Ο Evren-μπέης την άνοιξη του 1397 με 50.000 άνδρες διέλυσε τα οχυρωματικά έργα του Θεόδωρου Α΄ στον Ισθμό και τα στρατεύματά του έφθασαν στο Άργος αλλά και μέχρι τη Μεθώνη. Έτσι, αφού τα στρατεύματα του δεσποτάτου αλλά και των υπολοίπων στον Μοριά ήταν ανίσχυρα στην αντιμετώπιση της τουρκικής λαίλαπας, ακολούθησε η υποτέλεια του δεσποτάτου αλλά και των Ναβαρραίων στους Τούρκους. Παρά τον αγώνα του με τον Carlo Tocco για την κατάληψη της Κορίνθου, ο Θεόδωρος Α΄ Παλαιολόγος αναγκάστηκε να την προσφέρει τελικά στη Βενετία.
Όταν όμως οι Βενετοί έκριναν ασύμφορη την παραχώρηση, ο δεσπότης Θεόδωρος Α΄ το 1397, την πούλησε στους Ιππότες της Ρόδου αντί 12.000 δουκάτων. Λίγο αργότερα ο Θεόδωρος Α΄ τους πούλησε και τα Καλάβρυτα. Αυτή η αρνητική εικόνα του αλλοπρόσαλλου δεσπότη έγινε ακόμα χειρότερη όταν, το 1400, θέλησε να παραχωρήσει έναντι αμοιβής, όλο το δεσποτάτο στους Ιωαννίτες Ιππότες που έτσι έφθασαν στον Μυστρά. Τότε ο Θεόδωρος Α΄ απλά θα μετέφερε την έδρα του στη Μονεμβασιά. Όμως μετά την οργισμένη αντίδραση των κατοίκων και του μητροπολίτη της Σπάρτης, με τη συνθήκη του Βασιλοποτάμου το 1404, οι Λατίνοι Ιππότες αναγκάστηκαν να αποχωρήσουν όχι μόνο από τον Μυστρά αλλά και και από τα Καλάβρυτα και την Κόρινθο, αφού βέβαια αποζημιώθηκαν από τον αυτοκράτορα Μανουήλ Β΄ με 43.000 δουκάτα. Μια τελευταία σπασμωδική και βέβαια αποτυχημένη ενέργεια του Θεόδωρου Α΄ κατά των Ναβαρραίων, που από το 1404 διοικούσε ο Γενουάτης Centurione II Zaccaria, αλλά και κατά της βενετικής Μεθώνης, στοίχισε στο Βυζάντιο ακόμα 300.000 υπέρπυρα.
Ο ανίκανος Δεσπότης Θεόδωρος Α΄ πέθανε στον Μυστρά, ως μοναχός Θεοδώρητος, το 1407 και τον διαδέχθηκε ο ανήλικος ανεψιός του και γιος του αυτοκράτορα Μανουήλ Β΄, Θεόδωρος Β΄ Παλαιολόγος. Ως επίτροπος του ανήλικου δεσπότη ορίστηκε ο μέγας δούκας Μανουήλ Φραγκόπουλος. Λόγω όμως της μεγάλης εξάρτησης του επιτρόπου από την αυτοκρατορική αυλή αλλά και του ανίσχυρου χαρακτήρα του, αυτός δεν έγινε σεβαστός από τους Έλληνες γαιοκτήμονες αλλά ούτε και από τους ξένους κατακτητές του Μοριά. Έτσι, ο αυτοκράτορας Μανουήλ Β΄ αναγκάστηκε να μεταβεί στο δεσποτάτο δυο φορές. Την πρώτη το 1408 και τη δεύτερη στην ενηλικίωση του Θεόδωρου Β΄, το 1415. Τότε χτίστηκαν τα τείχη της οχύρωσης στο Εξαμίλι, παρά την άρνηση των οικονομικά ισχυρών να συνεισφέρουν στα έξοδα. Αυτή η στάση των μεγαλογαιοκτημόνων εξόργισε τον αυτοκράτορα και τον ώθησε στην οριστική αντιμετώπισή τους. Έτσι, μετά το τέλος των εργασιών στο Εξαμίλι, ο αυτοκρατορικός στρατός του Μανουήλ Β΄ αντιμετώπισε τους στασιαστές άρχοντες του Μοριά στη Μαντίνεια της Μεσσηνίας, στις 15 Ιουλίου 1415. Αποτέλεσμα αυτής της μάχης ήταν η καθυπόταξη των ισχυρών οικογενειών και η εφαρμογή της αρχής του «μασχαλισμού», δηλαδή της καταστροφής των κάστρων τους αλλά και τη σύλληψη μερικών από αυτούς.
Δυο από τις κύριες οικογένειες στασιαστών ήταν οι Ελεαβούλκοι, απόγονοι των Σλάβων του Ταϋγέτου και οι Κροκόνδυλοι της Μάνης. Στo πλαίσιo του ξεκαθαρίσματος του τοπίου στο δεσποτάτο, ο Μανουήλ Β΄ ανάγκασε τον Centourione ΙΙ Zaccaria το 1417, να γίνει υποτελής του. Τότε παραχώρησε και στον Carlo Tocco, συγγαμβρό και παλιότερο αντίπαλο του Θεόδωρου Α΄ Παλαιολόγου, τον τίτλο του δεσπότη της Ηπείρου. Ο Carlo Tocco, που ήταν κόμης της Κεφαλονιάς και της Ζακύνθου, είχε ήδη καταλάβει την Άρτα και τα Γιάννενα. Έτσι με τους Φράγκους της Πελοποννήσου υποτελείς, τον Tocco δεσπότη στην Ήπειρο και τους ισχυρούς γαιοκτήμονες του Μοριά υποταγμένους, ο Μανουήλ Β΄πίστευε ότι θα ολοκλήρωνε την ανόρθωση του δεσποτάτου. Στον στρατιωτικό τομέα προσπάθησε να συγκροτήσει αντιτουρκικό συνασπισμό με τους Βενετούς, χωρίς όμως επιτυχία. Η στάση της Βενετίας για μια ακόμα φορά ήταν αρνητική και έτσι το μόνο που κατόρθωσε ο Μανουήλ Β΄ ήταν απλά η υπόσχεση των Βενετών για βοήθεια στην περίπτωση μιας τουρκικής επίθεσης.
Όμως αντί να υπερισχύσει η ενότητα, δυο νέα αποσχιστικά βυζαντινά κρατίδια που σηματοδότησαν την εποχή της ενδοοικογενειακής διαμάχης των Παλαιολόγων, αναπτύχθηκαν στον Μοριά. Το πρώτο με έδρα τη Γλαρέντζα από τον αδελφό του Θεόδωρου, Κωνσταντίνο και το δεύτερο στα Καλάβρυτα από τον άλλο αδελφό Θωμά Παλαιολόγο. Λίγο αργότερα ο Κωνσταντίνος και ο Θωμάς αντάλλαξαν τις κτήσεις τους.
Όμως οι αντιθέσεις και οι διαμάχες μεταξύ των αδελφών Παλαιολόγων έγιναν η αιτία για την ανάδειξη και ισχυρών πνευματικών ανδρών που άφησαν ανεξίτηλο το στίγμα τους στην ελληνική διανόηση.
Τότε, μέσα στη γενική παρακμή του Βυζαντίου, το δεσποτάτο του Μυστρά έγινε προπύργιο και πνευματικός φάρος του ελληνισμού.
Ο φιλόσοφος Γεώργιος-Πλήθων Γεμιστός, μακριά από της ίντριγκες της βυζαντινής αυλής, εγκαταστάθηκε στον Μυστρά και έγινε ο εμπνευστής της δημιουργίας ενός ισχυρού ελληνικού εθνικού κράτους. Ο Γεμιστός, επηρεασμένος από τον Πλάτωνα και το αρχαίο πνεύμα, ίδρυσε σχολή πλατωνικών σπουδών στον Μυστρά και αφού εισηγήθηκε την ίδρυση μιας νέας «Λόγιας» θρησκείας, πρότεινε στους Παλαιολόγους μια ριζική κοινωνική μεταρρύθμιση στα πρότυπα της πλατωνικής «Πολιτείας». Ουσιαστικά τότε με αυτές τις ιδέες του, ο Γεμιστός οραματίστηκε και εισηγήθηκε τη συγκρότηση του «Ελληνικού Γένους». Παράλληλα εισηγήθηκε τη μετεκπαίδευση πολλών μορφωμένων Ελλήνων στη δύση για την απόκτηση κυρίως τεχνικών γνώσεων. Κατά τη διάρκεια της συμμετοχής του στη Σύνοδο της Φλωρεντίας, ο Πλήθων Γεμιστός διέδωσε την πλατωνική φιλοσοφία στη δύση και ουσιαστικά συνέβαλλε στην ίδρυση λίγο αργότερα (1470) της «Νεοπλατωνικής Ακαδημίας» στη Φλωρεντία.
Οι αδελφικές συγκρούσεις συνεχίστηκαν στο δεσποτάτο μέχρι το 1443 όταν μετά από πρωτοβουλία του αυτοκράτορα αδελφού τους Ιωάννη, στον θρόνο του Μυστρά τοποθετήθηκε ο Κωνσταντίνος. Αυτός με δυναμική πολιτική προσπάθησε για την απελευθέρωση πολλών εδαφών της ηπειρωτικής χώρας που είχαν πέσει στα χέρια των Τούρκων. Όμως, μέσα και σε αυτό ακόμα το πολεμικό κλίμα και την αναταραχή, ο Μυστράς γνωρίζει τη μεγαλύτερη ακμή του. «Πατήρ πάντων πόλεμος». Το προπύργιο του ελληνισμού έμοιαζε τότε ικανό να προχωρήσει στην ανάκαμψη της αυτοκρατορίας.
Μετά τον θάνατο του Ιωάννη το 1448, ο Κωνσταντίνος φθάνει στην Κωνσταντινούπολη για να στεφθεί Αυτοκράτορας. Τότε όμως ο πέμπτος αδελφός, ο Δημήτριος Παλαιολόγος, αμφισβήτησε τη νομιμότητα της διαδοχής. Μπροστά στον κίνδυνο μιας εμφύλιας σύρραξης ο Κωνσταντίνος ξαναγύρισε στον Μυστρά.
Τελικά, μετά και από την παρέμβαση της μητέρας τους, στις 6 Ιανουαρίου 1449, ο Κωνσταντίνος Παλαιολόγος (Δραγάτσης), σε ηλικία 45 ετών χρίζεται αυτοκράτορας και φεύγει για την Κωνσταντινούπολη, αφήνοντας τις τύχες του δεσποτάτου, που από το 1446 πλήρωνε φόρο υποτέλειας στον σουλτάνο, στους αδελφούς του Δημήτριο και Θωμά. Τόσο μεγάλη ήταν η απήχηση του δεσποτάτου του Μυστρά ως προπυργίου του ελληνισμού, ώστε ο Κωνσταντίνος θεωρήθηκε ως ο πρώτος Έλληνας αυτοκράτορας του Βυζαντίου. Το 1452 πέθανε στον Μυστρά ο Γεώργιος-Πλήθων Γεμιστός.
Μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης το 1453 και την πτώση της βυζαντινής αυτοκρατορίας, οι δυο αδελφοί Παλαιολόγοι μετά από μια επανάσταση των Αλβανών του Μοριά, ζήτησαν τη βοήθεια του σουλτάνου Mehmet II (Μωάμεθ Β΄) του πορθητή. Αυτή η κίνηση ουσιαστικά αποδυνάμωσε κάθε ελληνική εξουσία στον Μοριά και έτσι μετά και από τη ριζική διαφωνία των δυο αδελφών Παλαιολόγων για τη στάση που έπρεπε να ακολουθήσουν, ο Μυστράς κατέληξε άδοξα στους Τούρκους το 1460 από τα χέρια του «τουρκόφιλου» Δημήτριου. Ο Θωμάς κατέφυγε στη δύση και την ασφάλεια της παπικής Αγίας Έδρας. Ένα χρόνο μετά, το τελευταίο προπύργιο του ελληνισμού και ολόκληρος ο Μοριάς είχαν περάσει στα χέρια των Τούρκων.
Μια πρόσκαιρη ανακατάληψη του Μυστρά έγινε τον Σεπτέμβριο του 1464 κατά τη διάρκεια του πρώτου Βενετοτουρκικού πολέμου (1463-1479). Τότε τα στρατεύματα του Capitano Generale των Βενετών Sigismondo Malatesta και ομάδες Ελλήνων που είχαν συστρατευτεί, με συνδυασμένες επιθέσεις στα τουρκικά ορμητήρια της Μάνης κατάφεραν να τα καταλάβουν, έστω και προσωρινά. Έτσι τότε κατέλαβαν για λίγο και τον Μυστρά. Η τελική αποτυχία της προσπάθειας του ενωμένου στρατού οδήγησε τον αρχιστράτηγο Sigismondo Malatesta στην οριστική εγκατάλειψη της Πελοποννήσου, στις 25 Ιανουαρίου του 1466 και τον επαναπατρισμό του στο Rimini. Τότε μάλιστα, ο Malatesta φεύγοντας και προφανώς από μεγάλο σεβασμό στο πνευματικό έργο του Βυζαντινού φιλοσόφου και μεταρρυθμιστή Γεωργίου-Πλήθωνα Γεμιστού, μετέφερε από τον Μυστρά στο Rimini τα οστά του και τα τοποθέτησε, με μεγάλη επισημότητα σε μνημείο που σώζεται εκεί μέχρι σήμερα, στοn Ναό του Αγίου Φραγκίσκου.
