Το 1258, ο Guillaume II de Villehardouin αποφάσισε να βοηθήσει τον πεθερό του, δεσπότη της Ηπείρου Μιχαήλ Β’ Κομνηνό Δούκα, στην επίθεση που δεχόταν από τον Μιχαήλ Η΄ Παλαιολόγο. Ο Μιχαήλ Η΄ προηγουμένως είχε πάρει και τον θρόνο της Θεσσαλονίκης. Όμως στη μάχη της Πελαγονίας ο Guillaume II, τραυματίστηκε και αιχμαλωτίστηκε από τον στρατό του Μιχαήλ Η΄ Παλαιολόγου.  Μετά από τρία χρόνια αιχμαλωσίας, ο Guillaume II, αναγκάστηκε να δηλώσει υποτέλεια στον αυτοκράτορα πια Μιχαήλ Η΄, που εν τω μεταξύ το 1261 είχε επανακτήσει την Κωνσταντινούπολη από τα χέρια των Λατίνων. Τότε ο Guillaume II, για να εξαγοράσει την ελευθερία του αναγκάστηκε να παραχωρήσει στον Μιχαήλ Η΄ αρκετά εδάφη και μερικά από τα κάστρα του πριγκιπάτου. Έτσι από τα εδάφη της Λακωνίας, που παραχώρησε ο Guillaume II το 1262 στους Βυζαντινούς του Μιχαήλ Η΄ και συγκεκριμένα από τα κάστρα της Μονεμβασιάς, του Γερακιού, του Μυστρά, και της Μάνης, άρχισε να αναπτύσσεται ένα ελληνικό προγεφύρωμα, στα πλευρά της κατεχόμενης τότε από τους Φράγκους και τους Βενετούς, Πελοποννήσου. Αυτή ήταν η αρχή της εγκαθίδρυσης του δεσποτάτου του Μυστρά, που βήμα-βήμα, μετά από αγώνες και θυσίες κατάφερε να γίνει στις αρχές του 15^ου αιώνα, ένα αξιόλογο κράτος, μοναδικό προπύργιο του ελληνισμού μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Λατίνους.

    Αρχικά και από το 1262 μέχρι το 1349, τα εδάφη της Πελοποννήσου έγιναν μια βυζαντινή επαρχία με διορισμένους Βυζαντινούς διοικητές, τις «κεφαλές». Στη συνέχεια η επαρχία παραχωρήθηκε σε μέλη των αυτοκρατορικών οικογενειών που την κυβερνούσαν σχεδόν αυτόνομα φέροντας τον τίτλο του δεσπότη. Μέχρι την πτώση του, το δεσποτάτο είχε μια τριπλή πολιτική αποστολή. Ο πόλεμος κατά των Φράγκων φεουδαρχών, ο χειρισμός των λεπτών σχέσεων με τους Βενετούς και τους άλλους εμπόρους της δύσης και η άμυνα εναντίον των Τούρκων ήταν οι στόχοι του βαθμιαία αυξανόμενου, ημιαυτόνομου κράτους.

    Από τη Μονεμβασιά που έγινε η έδρα της πρώτης «κεφαλής», του επαρχιακού διοικητή Καντακουζηνού το μικρό ελληνικό προγεφύρωμα άρχισε να επεκτείνεται με σαφώς στρατιωτική δομή. Ο βυζαντινός στόλος έκανε αισθητή την παρουσία του στις ακτές του Μοριά. Η πολεμική ατμόσφαιρα εναντίον των Φράγκων ήταν μια απάντηση αλλά και συνέχεια στη ρήξη που είχε φέρει η τέταρτη Σταυροφορία το 1204. Η ανακατάληψη της Κωνσταντινούπολης και η ανασύσταση της βυζαντινής αυτοκρατορίας από τον Μιχαήλ Η΄ Παλαιολόγο, έφερε αναστάτωση στους Φράγκους του πριγκιπάτου αλλά και στους Βενετούς των μεσσηνιακών κτήσεων.

    Ταυτόχρονα, η ανησυχία και η αγωνία λόγω της επεκτατικής πολιτικής του Charles I d’ Anjou στις ακτές της Αδριατικής και στη βόρεια Ιταλία είχαν καταλάβει τη Βενετία. Έτσι το 1268, λόγω και της επικράτησης των Γενουατών αντιπάλων τους στις θάλασσες της Ανατολής και της Μεσογείου από τα ναυτικά και εμπορικά προνόμια που είχαν πάρει από τον Μιχαήλ Η΄, οι Βενετοί με τον δόγη τους ζήτησαν κι αυτοί ανάλογα προνόμια. Έτσι μετά από τη συμφωνία που υπογράφηκε με τους βυζαντινούς το 1267-68, η Γαληνοτάτη Δημοκρατία παρέμεινε ουδέτερη στη διαφαινόμενη σύρραξη Φράγκων και Ελλήνων. Μια απόφαση όμως του μεγάλου συμβουλίου (maggior consiglio) της Βενετίας το 1271 που ευνοούσε την ελεύθερη μετακίνηση Ελλήνων από τις βενετοκρατούμενες περιοχές προς τη Βενετία, αποδυνάμωσε ουσιαστικά το ελληνικό στοιχείο από τον Μοριά αφού τότε αλλά και λίγο αργότερα μπροστά στην πίεση των Τούρκων, δημιουργήθηκε ένα κύμα μαζικών μετακινήσεων ελληνικών πληθυσμών προς τη Βενετία. Πολλοί Έλληνες λόγιοι και άνθρωποι του πνεύματος, αναζητώντας καλύτερες συνθήκες ζωής και εργασίας, κατευθύνθηκαν, μέσω Μεθώνης ή Κορώνης, στη Βενετία της Αναγέννησης και βέβαια απορροφήθηκαν από αυτήν αποδυναμώνοντας ταυτόχρονα το ελληνικό δυναμικό του Μοριά.

    Μια άστοχη και άκαρπη πολιτική ενέργεια του Μιχαήλ Η΄ το 1274 για την ένωση των εκκλησιών, έφερε τα αντίθετα αποτελέσματα, αφού οδήγησε τους δυτικούς και τον πάπα σε αντιβυζαντινό συνασπισμό. Όμως ο θάνατος του Guillaume II de Villehardouin το 1278, αποδυνάμωσε και τους Φράγκους που με βάιλους και τοποτηρητές του επικυρίαρχου του πριγκιπάτου, βασιλιά της Νάπολης και της Σικελίας Charles I d’ Anjou, προσπάθησαν να διατηρήσουν την ενότητά τους. Αυτό βέβαια ήταν αδύνατο και έτσι και η Αρκαδία, μέχρι το βόρειο τμήμα της, πέρασε στα χέρια των Ελλήνων του Μυστρά.        

    Μια μεγάλη διοικητική αναδιάρθρωση του βυζαντινού κρατιδίου έγινε από τον γιο του Μιχαήλ Η΄, Ανδρόνικο Β΄ το 1286 κάτι που ενίσχυσε ουσιαστικά τους θεσμούς. Η αντικατάσταση της «κεφαλής» που είχε ετήσια θητεία, από τον σχεδόν ισόβιο «επίτροπο», ισχυροποίησε τη διοίκηση αφού του έδωσε περισσότερες δικαιοδοσίες που έκαναν ευέλικτη και γρήγορη τη λήψη αποφάσεων. Οι Καντακουζηνοί αλλά και ο Ανδρόνικος Παλαιολόγος Ασάν, γιος του βασιλιά της Βουλγαρίας Ιωάννη Γ΄ Ασάν και εγγονός του Μιχαήλ Η΄ Παλαιολόγου, συνέχισαν τον πόλεμο κατά των Φράγκων και ισχυροποίησαν τη βυζαντινή παρουσία στον Μοριά.

    Στο τέλος του 13^ου και στις αρχές του 14^ου αιώνα, εμφανίστηκαν και άλλοι επιδρομείς στον Μοριά. Αυτοί ήταν οι Καταλανοί του Roger de Luria και οι Τούρκοι του Umur Paşa. Τότε σε μια προσπάθεια ενίσχυσης του δεσποτάτου, ο Ανδρόνικος Β΄ με χρυσόβουλλα παραχώρησε πολλά προνόμια στους Έλληνες κατοίκους της Μονεμβασιάς. Τα προνόμια, που ήταν κυρίως οικονομικά ανάλογα αυτών που είχαν παραχωρηθεί παλιότερα και στις ιταλικές πόλεις, αλλά και απαλλακτικά στην καταβολή φόρων, όπως του φόρου της καστροκτισίας. Οι απαλλαγές ενίσχυσαν βέβαια το εμπόριο αλλά ταυτόχρονα αποδυνάμωσαν τους δεσμούς με την κεντρική εξουσία και ουσιαστικά έγιναν η αρχή μιας βαθιάς κοινωνικής κρίσης, αφού ουσιαστικά στήριζαν τους τοπικούς μεγαλοϊδιοκτήτες. Σ’ αυτή την κοινωνική κρίση το μεγαλύτερο τμήμα του πληθυσμού, η λαϊκή και η μεσαία τάξη, αιφνιδιάστηκε αφού αποπροσανατολίστηκε από τα εθνικά οράματα του διωγμού των ξένων κατακτητών και σύρθηκε σε στείρες τοπικές αντιπαραθέσεις με την κεντρική διοίκηση.

    Οι Έλληνες κάτοικοι της Μονεμβασιάς, το 1335, κατάφεραν κυρίως με οικονομικές αποζημιώσεις να διώξουν τους Τούρκους του Umur Paşa. Αυτοί όμως ενώ αποχώρησαν από τη Μονεμβασιά, αποβιβάστηκαν στα δυτικά παράλια του Ταϋγέτου, στον Μεσσηνιακό κόλπο.

    Ο Κωνσταντίνος Σπανής, τσαούσης του δρόγγου των Μελιγγών, δηλαδή ο στρατιωτικός διοικητής της ορεινής περιοχής του Ταϋγέτου, δεν κατάφερε να αμυνθεί και να εμποδίσει την κατάληψη δυο κάστρων του, αλλά και την αιχμαλωσία πολλών κατοίκων της περιοχής. Στη συνέχεια, το 1347, ταυτόχρονα με το ξέσπασμα της πανδημίας της πανώλης, ξέσπασε η εμφύλια αντιπαλότητα Καντακουζηνών και Παλαιολόγων, που έδρασε ως καταλύτης στον τελικό κατακερματισμό και την απώλεια της βυζαντινής αυτοκρατορίας. Ο Ιωάννης ΣΤ΄ Καντακουζηνός, κατέλυσε την αρχή της δυναστείας των Παλαιολόγων και ανέβηκε στον θρόνο της αυτοκρατορίας.

    Το 1349 ξεκινάει η δεύτερη φάση της ζωής των βυζαντινών κτήσεων στον Μοριά. Η συνένωσή τους σ’ έναν ημιαυτόνομο διοικητικό σχηματισμό, το δεσποτάτο και στη συνέχεια η παραχώρησή του ως «πρόνοια» στον εκάστοτε δεσπότη, δημιούργησε ένα ελληνικό πολιτιστικό προπύργιο στην περιφέρεια της αυτοκρατορίας που είχε ήδη αρχίσει να παρακμάζει. Έδρα του δεσποτάτου έγινε ο Μυστράς. Πρώτος δεσπότης έγινε ο Μανουήλ Καντακουζηνός, ο δεύτερος γιος του αυτοκράτορα Ιωάννη ΣΤ΄ Καντακουζηνού. Το σύστημα των «προνοιών» ήταν ανάλογο του φεουδαρχικού συστήματος που επικρατούσε τη ίδια εποχή στη Δυτική Ευρώπη.               

    Στο δεσποτάτο καλλιεργήθηκε το ελληνικό πνεύμα και ο Μανουήλ κατάφερε να συνενώσει όλα τα στοιχεία του πληθυσμού, Έλληνες, Σλάβους και Αλβανούς, σε ένα καλά οργανωμένο ελληνικό κράτος. Οι σχέσεις με τους Φράγκους έγιναν ειρηνικές και το δεσποτάτο προσέλκυσε πολλούς Έλληνες, πνευματικούς ανθρώπους, που του έδωσαν μεγάλη πολιτιστική ώθηση. Μοναδικός εχθρός ήταν πια οι Τούρκοι που μετά  και την εμφάνισή τους στον Πατραϊκό το 1349, αποτελούσαν την κύρια πηγή κινδύνων για το δεσποτάτο. Αφού ο Μανουήλ δεν κατάφερε να συγκροτήσει αξιόμαχο στόλο για τη φύλαξη των παραλίων, προχώρησε το 1362 σε συμμαχία με τους Φράγκους, τους Βενετούς και τους Ιππότες του τάγματος του Αγίου Ιωάννη της Ρόδου. Αυτή η συμμαχική δύναμη κατόρθωσε, το 1364, να αποκρούσει τους Τούρκους στα Μέγαρα. Από τότε και μέχρι τον θάνατο του Μανουήλ το 1380 στον Μυστρά, το δεσποτάτο έζησε μια πρωτοφανή για την περιοχή ειρηνική περίοδο δημιουργίας. 

    Μετά τον θάνατο του Μανουήλ Καντακουζηνού, τις τύχες του δεσποτάτου ανέλαβε προσωρινά ο αδελφός του Ματθαίος, περιμένοντας τον νέο δεσπότη, Θεόδωρο Α΄ Παλαιολόγο, τριτότοκο γιο του αυτοκράτορα Ιωάννη Ε΄ Παλαιολόγου. Όμως ο δεύτερος γιος του Ματθαίου, ο Δημήτριος Καντακουζηνός, το 1382, ζητώντας τη βοήθεια των Ναβαρραίων και των Τούρκων προσπάθησε να σφετερισθεί τον θρόνο του δεσποτάτου, κηρύσσοντας ταυτόχρονα την ανεξαρτησία του από την Κωνσταντινούπολη. Ο θάνατος του σφετεριστή, το 1383, έθεσε τέρμα στις εμφύλιες διενέξεις και κατακύρωσε το δεσποτάτο στους Παλαιολόγους.

    Η εποχή των Παλαιολόγων στον Μυστρά χαρακτηρίζεται από τη στενή και πάλι εξάρτηση του δεσποτάτου από τη βυζαντινή αυλή. Οι σοβαρές «ενωτικές» προσπάθειες του Μανουήλ Καντακουζηνού με τη Δύση, αντικαταστάθηκαν από την σαφώς αντιλατινική πολιτική των Παλαιολόγων. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα τους μακροχρόνιους και πάλι πολέμους κυρίως κατά των Φράγκων κατακτητών του Μοριά. Το μικρό δεσποτάτο των Καντακουζηνών έγινε μέσα σε πενήντα χρόνια από τους Παλαιολόγους, σχεδόν ολόκληρος ο Μοριάς. Σε αυτή την επιτυχία, έπαιξε βέβαια μεγάλο ρόλο και η διαρκής παρακμή του γειτονικού φράγκικου πριγκιπάτου.

    Η διοίκηση του Θεόδωρου Α΄ Παλαιολόγου στο δεσποτάτο ήταν πολύ κρίσιμη και χαρακτηριστική για τις τύχες του ελληνισμού. Ενώ αρχικά κατάφερε να επιβάλει την κοινωνική ειρήνη εξουδετερώνοντας τις αντιδράσεις των ισχυρών οικογενειών της Πελοποννήσου (Μελισσηνοί, Ευδαιμονογιάννηδες ή Δαιμονογιάννηδες, Φιλανθρωπηνοί, Μαμωνάδες, Σοφιανοί), προχώρησε σε σκληρά μέτρα που προκάλεσαν το μίσος των υπηκόων του. Χαρακτηριστικό παράδειγμα σκληρής και ευκαιριακής αντίδρασης είναι και η παραχώρηση το 1384, της Μονεμβασιάς στους Βενετούς ώστε ο Θεόδωρος να απαλλαγεί από την ισχυρή οικογένεια των Μαμωνάδων. Η μετακίνηση και εγκατάσταση νέου κύματος, περίπου 10.000 Αλβανικών οικογενειών στον Μοριά, άλλαξε τους πληθυσμιακούς συσχετισμούς και ισχυροποίησε τη θέση των Παλαιολόγων απέναντι στους εσωτερικούς αντιπάλους τους.

    Η ανομοιογένεια του τότε πληθυσμού της Πελοποννήσου και η περιγραφή των κατοίκων της, αποδίδεται ανάγλυφα στη σατιρική «Επιδημία εν Άιδου» του Μάζαρι στις αρχές του 15^ου αιώνα. Εκεί ο Μάτζαρις περιγράφοντας τις συνήθειες και τον τρόπο ζωής, αναφέρεται σε επτά διαφορετικές εθνότητες που απάρτιζαν τότε τον πληθυσμό της Πελοποννήσου:

    α. τους Πελοποννήσιους απογόνους των Τσακώνων,

    β. τους Ιταλούς δηλαδή τους Βενετούς της Κορώνης και της Μεθώνης,

    γ. τους Πελοποννήσιους Έλληνες,

    δ. τους Σλάβους του Ταϋγέτου (Μελιγγούς και Εζερίτες)

    ε. τους Ιλλυριούς που ήταν οι τότε Αλβανοί έποικοι,

    στ. τους Αιγυπτίους και τους Αθιγγάνους και τέλος

    ζ.. τους Εβραίους.

    Σε αυτή την περιγραφή δεν υπάρχει καμμιά αναφορά στους Φράγκους, αφού βέβαια στις αρχές του 15^ου αιώνα είχαν πια αποχωρήσει και από τις λιγοστές κτήσεις τους.