Αφού τον Μάιο κατέλαβαν και την Κρήτη, ολοκλήρωσαν την κατοχή του ελληνικού χώρου. Φυσικά και οι σύμμαχοί τους, Ιταλοί και Βούλγαροι, πήραν τα μερίδιά τους από τον διαμελισμό της ελληνικής επικράτειας. Οι Ιταλοί πήραν τα Επτάνησα και οι Βούλγαροι τη ζώνη της Μακεδονίας ανάμεσα στα δυο ποτάμια, τον Στρυμώνα και τον Νέστο, καθώς και τα δυο νησιά, τη Θάσο και τη Σαμοθράκη. Αργότερα έφτασαν στην Αλεξανδρούπολη. Οι Ιταλοί και οι Βούλγαροι έβαλαν σε εφαρμογή το σχέδιο αφελληνισμού των περιοχών του κατέλαβαν.
Οι Γερμανοί κράτησαν στην κατοχή τους τα δύο τρίτα του ´Εβρου, την Κεντρική και Δυτική Μακεδονία, τα υπόλοιπα νησιά του βόρειου Αιγαίου, την Κρήτη εκτός από τον νομό Λασιθίου και από τις Κυκλάδες, τη Μήλο. Όλα τα υπόλοιπα μπήκαν σε ιταλική κατοχή. Οι Γερμανοί είχαν περίπου 120.000 στρατιώτες, οι Ιταλοί 140.000 και οι Βούλγαροι 40.000.
Η Ανατολική Μακεδονία είναι ένας τόπος πολύπαθος. Από το 1915 μέχρι το 1940 γνώρισε τρεις βουλγαρικές κατοχές. Με την επιβολή της τρίτης βουλγαρικής κατοχής η κατάσταση για τον ελληνικό πληθυσμό ήταν αφόρητη. Είναι χαρακτηριστικό το περιεχόμενο της επιστολής του Βούλγαρου νομάρχη Δράμας Basil Georgiev προς το βουλγαρικό Υπουργείο Εσωτερικών στις 15 Σεπτεμβρίου του 1941. Ούτε λίγο, ούτε πολύ, ο Βούλγαρος αξιωματούχος ζητούσε την εκδίωξη του ελληνικού στοιχείου από τις εστίες του, για να ξεκινήσει ο οικονομικός και πολιτικός εκβουλγαρισμός του τόπου. Ξεκίνησε ο εποικισμός με Βουλγάρους που καταλάμβαναν τις περιουσίες των Ελλήνων που είχαν εγκαταλείψει τις εστίες τους, απαγορεύτηκε η χρήση της ελληνικής γλώσσας, τα ελληνικά σχολεία μετατράπηκαν σε βουλγαρικά, τα τυπογραφεία έκλεισαν, απαγορεύτηκε η κατοχή ελληνικών βιβλίων ενώ οι Έλληνες θα έπρεπε να προσθέσουν βουλγαρικές καταλήξεις στα επίθετά τους.
Αλλά σε αυτή την κατάσταση αντέδρασαν οι Γερμανοί, αφού κύματα προσφύγων έφευγαν από τη βουλγαροκρατούμενη Ανατολική Μακεδονία και κατέφευγαν στα γερμανοκρατούμενα εδάφη της υπόλοιπης Μακεδονίας. Αυτό δημιουργούσε οικονομικά και πολιτικά προβλήματα στη γερμανική διοίκηση.
Η ελληνική αντίδραση στον επιχειρούμενο εκβουλγαρισμό ήταν φυσική. Από το καλοκαίρι του 1941, στην Ανατολική Μακεδονία συγκροτήθηκαν ανταρτικές ομάδες στα βουνά γύρω από την περιοχή της Δράμας όπως και στη Νιγρίτα και την Αμφίπολη. Στις αρχές Σεπτέμβρη οι ένοπλοι στα βουνά πλησίαζαν τους διακόσιους. Δεν είναι εξακριβωμένη η πολιτική παρότρυνση και καθοδήγηση των ανταρτικών ομάδων στην περιοχή της Δράμας. Άλλωστε το ΕΑΜ δημιουργήθηκε στις 27 Σεπτέμβρη 1941. Είναι όμως σαφής η εμπλοκή στην εξέγερση του γραμματέα της περιφερειακής επιτροπής του ΚΚΕ Δράμας, Χαμαλιδη.
Οι Έλληνες εξεγέρθηκαν μαζικά στην περιοχή της Δράμας στις 28 Σεπτέμβρη και κατάφεραν να αντέξουν μέχρι τις 2 Οκτώβρη 1941. Αυτή η ολιγοήμερη εξέγερση που ξεκίνησε από το Δοξάτο, ήταν η πρώτη καταγεγραμμένη πράξη αντίστασης, τουλάχιστον στον ελληνικό χώρο, εναντίον του Άξονα. Στόχος των εξεγερμένων ήταν φυσικά οι βουλγαρικές θέσεις και τα αστυνομικά τμήματα. Το ίδιο έγινε σχεδόν ταυτόχρονα σε 25 οικισμούς.
Μέχρι της 5 Οκτώβρη οι βουλγαρικές δυνάμεις κατάφεραν να εκτοπίσουν τους ξεσηκωμένους και από τα ορεινά κρυσφύγετά τους και συνέχισαν να τους καταδιώκουν μέχρι τις αρχές Νοέμβρη. Τα αντίποινα που ακολούθησαν στον νομό Δράμας ήταν πρωτοφανούς αγριότητας. Σφαγές, εκτελέσεις λεηλασίες και βιασμοί έγιναν καθημερινό σκηνικό στη Δράμα και τα γύρω κατακτημένα χωριά. Η Προσοτσάνη, η Ανδριανή, το Δοξάτο, η Χωριστή, τα Κύργια υπέφεραν κάτω από τη βουλγαρικό ζυγό. Ότι είχε συμβεί και τις προηγούμενες δυο φορές της βουλγαρικής κατοχής επαναλήφθηκε για τρίτη φορά. Ο βουλγαρικός αλυτρωτισμός έδειχνε ακόμα μια φορά το σκληρό του πρόσωπο. Ελάχιστοι τόποι δεν θρήνησαν νεκρούς. Οι Βούλγαροι προσπάθησαν ακόμα μία φορά, ευτυχώς χωρίς αποτέλεσμα, να προσαρτήσουν τα κατεχόμενα εδάφη στο βουλγαρικό κράτος.
Τα θύματα της εξέγερσης στην περιοχή της Δράμας συνολικά πλησίασαν τους 2.200 νεκρούς. Περισσότεροι από 10.000 κάτοικοι εγκατέλειψαν την περιοχή.
